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Nouvelles stratégies thérapeutiques des infections fongiques graves: association dantifongiques? Bertrand Dupont Maladies infectieuses et tropicales Hôpital.

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1 Nouvelles stratégies thérapeutiques des infections fongiques graves: association dantifongiques? Bertrand Dupont Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Necker

2 Nouveaux antifongiques Anciens produits: nouvelles formes galéniques Amphotéricine B lipidiques: Abelcet*, AmBisome* Nystatine lipidique: Nyotran Itraconazole cyclodextrine: Sporanox* solution et IV Ancienne famille (azolés): nouveaux produits: triazolés Voriconazole (Pfizer) UK (Vfend*) Posaconazole (Schering) SCH Ravuconazole (BMS) BMS Nouvelle famille: échinocandines Caspofungine (MSD) MK 0991 (Cancidas*) Anidulafungine (Versicor) V 002 Micafungine (Fujisawa) FK 463

3 Itraconazole IV = Sporanox* Spectre: Aspergillus, champignons dimorphiques, Cryptococcus, Candida, phaeohyphomycoses (champignons noirs) Métabolite actif: OH-ITZ (2/1) Nombreuses interactions médicamenteuses Toxicité: faible, >fluco

4 Nouveaux triazolés UK SCH BMS Pfizer Schering B.M.S. Voriconazole Vfend* Posaconazole Ravuconazole PO, IV PO PO, prodrug IV Spectre élargi par rapport au fluconazole Candida non albicans : C. krusei, C. glabrata Aspergillus Scedosporium (apiospermum > prolificans) Autres filamenteux, dimorphiques ± mucorales: posaco

5 itra et vori dans le traitement des aspergilloses invasives itra IV 31 pts hémato RC + RP48% vori IV per os 116 pts hémato RC + RP48% vori (144pts) vs amB (133pts) RC + RP Survie (12 sem) 53% vs 32% 71% vs 58% Caillot et al CID 2001 Denning et al CID 2002 Herbrecht et al NEJM 2002

6 VORICONAZOLE/ TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES Troubles visuels: fréquents, bénins Troubles digestifs Photosensibilisation Toxicité hépatique Interations médicamenteuses

7 membrane paroi -(1,3)-glucane -(1,6)-glucane -(1,3)-glucane synthase ergostérole Caspofungine: mécanisme daction

8 Caspofungine: spectre in vitro Candida: toutes espèces même résistantes au fluco; plutôt fongicide (réserve pour C. parapsilosis) Aspergillus: toutes espèces (fongicide?) Inactif sur Cryptococcus et Trichosporon -difficile à tester sur les filamenteux -pas de résistance acquise

9 Caspofungine et aspergillose invasive Etude ouverte: 70mg IV j1 puis 50mg/j Patients majoritairement dhématologie ITT (n = 83 pts) RC + RP = 44.6 % 5 jours de Tt (n = 66) = 56.1 % Infection réfractaire (n =71) = 39.4 % Patients intolérants (n = 12) = 75 %

10 Caspofungine et candidose systémique Etude randomisée: caspo IV 70 mg j1, puis 50mg/j versus amphoB 0.6-1mg/kg/jour caspo n=109ampho n=115 Pts neutrop.12.8%8.7% Hémoc ITT: RC+RP j de Tt mortalité stop pour ES ns s

11 CASPOFUNGINE TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES Irritation veineuse Toxicité hépatique Fièvre excellente tolérance

12 Traitement de laspergillose invasive Stratégie actelle (?) 1er choix: vori 6mg/kg/12h 4mg puis relais per os = 200mg 2ème choix: amBc: 1 –1.5 mg/kg/j ou plutôt amb lipidiques: Abelcet 5mg/kg/j ou AmBisome 3mg/kg/j, caspo: 50-(70)mg/j; itra IV: 400mg 200mg puis per os: 400mg Associations: 1ère (?) ou 2ème ligne ambc ou lipidique + caspo caspo + vori 5-FC (bi ou trithérapie)

13 Candidémies: stratégie actuelle Tt de 1ère intention: « idées reçues » Pas de FCZ si patient instable (Edwards CID 1997) = pas de différence FCZ/ampho: 30% déchec! Pas de FCZ si patient neutropénique = aucune référence! (Anaissie 1996, petit nbre de pts)

14 Candidémie: stratégie actuelle? 1er choix: fluco: sauf si C. glabrata ou C. krusei Tt récent fluco ou épidémio locale = ampho c/l ou caspo OK: idem ( switch fluco si S) IR: caspo/vori amB lipidique échec OK= idem x 14j échec= salvage - caspo - vori - amphov B c/l - 5 FC - associations? place de litra ?5-FC: selon local. ou spp? retrait cathé

15 LES ASSOCIATIONS ANTIFONGIQUES NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE?

16 Insuffisance des antifongiques actuels Malgré lamélioration liée à: -précocité du diagnostic -détection dantigène, de matériel génétique -nouveaux antifongiques Mortalité -cryptococcose 13-25% -candidose 19-60% -aspergillose 40-90%

17 Invasive Aspergillosis: Responses by Host Group Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60

18 Invasive aspergillosis mortality: review of literature 1995 (1941 pts, 50 studies) Lin S-J et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-66

19 Associations in vitro: résumé portent surtout sur Aspergillus sp. surtout AmBc ou lipidiques + échinocandines jamais dantagonisme addition ou synergie (parfois marquée) méchanisme inconnu: CMI dAmB ou CMI de caspo

20 Associations:études chez lanimal 1) AmBc + cilofungin candidose murine = survie et cfu dans les reins 2) AmBc + FK 463 asperg. pulm. murine = survie et histologie 3) caspo + vori AI dis. du cobaye neutrop survie: idem 58-75% des organes = culture négative 1) Sugar, 1991; 2) Nakajima, 2000 et Kohno, 2000; 3) Kirkpatrick, 2002

21 Associations en pathologie humaine

22 Cryptococcoses: association bénéfique Méningites: 5FC + AmBc: Bennett NEJM FC + AmBc: Dismukes NEJM FC + AmBc: van der Hoorst NEJM FCZ 400 puis entretien = FCZ 200 si ID 5FC + AmBc > FCZ: Larsen Ann Int Med FC + FCZ > FCZ: Myanza Kizza CID 1998

23 Candidémies : AmB + FCZ FCZ : 800 mg/j + placebo vs FCZ + AmB (0,7 mg/kg/j) FCZFCZ + AmB p Succès (modèle)56%68%.045 Échec/hémoc + 17%7%.02 Décès39%40%NS Toxicité rénale significativement accrue avec AmB Changement de cathéter : clairance significativement + rapide Pas influence des CMI ou administration antérieure de FCZ [Rex et al. CID 2003,

24 Associations en pathologie humaine Petit nombre dobservations anecdotiques E. Gatbois et al: J. Mycol. Med. 2002; 12: guérison dune aspergillose pulmonaire et cérébrale réfractaire à 15mg/kg/j dAmBisome* avec caspo+ vori G. Chedeville et al: CID (soumis) -guérison dune péritonite à C. albicans (leucémie) et dune ostéo-arthrite du genou (GSC) avec caspo + vori

25 AUTRES EXEMPLES EN CLINIQUE A. Thiebaut: 14 pts: ampho + caspo ou vori aspergil. réfractaire (LAM, LAL, myelome) = réponse favorable: 35.7% T. Gentina: 6 pts: caspo + vori ou AmBi API réfractaire = réponse favorable: 100% (ICAAC et SFMM 2002)

26 MICAFUNG + SYST. ANTIF. AGENTS IN REFRACTORY IA IN BMT V. Ratanatharathorn et al. ASH 2002 Abstr Mica: 75mg 69 adults, 16 pediatrics 75 alloBMT 10 autoBMT Mica + AmBc ou AmB-L 71pts Mica + azole 1 pt mica + azole + AmB 13 pts Mean duration mica: 63d (7-638), 53 pts escalated Average daily dose: 112mg (11-292) Success:39% (ind exp panel =28%), prov: 32%, prob: 49% Alive at EOT = 89%, at end of study = 33%

27 RATIONNEL POUR LUTILISATION DUNE ASSOCIATION Tests in vitro favorables (Aspergillus > Candida ou Cryptococcus) Expérimentation animale encourageante Cas cliniques spectaculaires…mais encore anecdotiques Etudes randomisées comparatives attendues +++ Etudes ouvertes (en attendant) en curatif: 1ère ou 2ème intention et en empirique ou prophylaxie Enquête rétrospective en cours

28 END

29 Scedosporium and Fusarium spp. Voriconazole Overall success: complete or partial response Scedosporium spp –S. apiospermum17/27 (63%) –S. prolificans 2/7 (29%) Literature review = overall mortality of 79%–87% Fusarium spp - 6/16 (40%) -alternative: lipid ampho –Fusarium carries 50%–80% attribut. mortality Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.

30 Antifongiques et spectre in vitro amphoflucoitravori*caspo** C. albicans++ (-)+++ C. krusei+--++ C. glabrata+ (+)++ C. neoformans++++- Trichosporon +++- Aspergillus+-+++ Scedosporium(+)- ++? Mucorales±--(-)? Dimorphiques+(+)++? * Vfend**Cancidas

31 Itraco IV: une étude dans l A.I. Caillot et al. CID 2001;33:e83-e90 31 pts. (hémato) avec API probable/prouvée Itra IV (200x2 j1+j2200/j) x12j, puis gélules (400/j) x12 semaines Fin de Tt. = RC + RP: 48%, stable: 20%

32 Associations:études in vitro (2) 5) caspo + vori Aspergillus (fumig, ter, flav) additif/synergique: 87.5% des 48 souches 6) caspo + AmBc Cryptococcus : augmente lactivité de AmBc (et FCZ) sur Crypto. 7) caspo + vori Candida, Crypto.,Asperg., add./syn sur 81,8% des souches 5)Perea,2002; 6)Franzot, 1997; 7)Hossain, 2001

33 PROBLEMES ET DIFFICULTES DES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES Augmentation du nombre des patients à risques Plus grande diversité des espèces Emergence de résistance (levures, filamenteux) Mortalité élevée inacceptable (> %) Toxicité, limitation du spectre, interactions médicamenteuses, cinétique, galénique limitent lusage des molécules actuelles Rapport coût/efficacité

34 CASPOFUNGINE Activité in vitro sur Candida CASPOFUNGINE Activité in vitro sur Candida Candida albicans *Candida lipolytica* Candida dubliniensis **Candida lusitaniae * Candida glabrata *Candida parapsilosis * Candida guilliermondii *Candida pseudotropicalis * Candida kefyr *Candida tropicalis * Candida krusei * Candida albicans *Candida lipolytica* Candida dubliniensis **Candida lusitaniae * Candida glabrata *Candida parapsilosis * Candida guilliermondii *Candida pseudotropicalis * Candida kefyr *Candida tropicalis * Candida krusei * * Barchiesi and coll., Eur J Clin Microbiol infect Dis (1999) 18: ** M-A Pfazler and coll., Journal of clinical microbiology (1999) 37:

35 Certaines espèces de Candida chez malades à risque * (Uzun & Anaissie, CID 1996) : C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae Complications : endocardite, endophtalmie, méningite [IDSA guidelines; Rex JH et al. CID 2000; 30: ] Maladie rapidement fatale, neutropénique (cliniquement instable, Conférence de Consensus, CID 1997), hémoc + > 48h, score APACHE élevé * Pas de démonstration claire de lefficacité de lassociation échinocandines + AmB ou azolés Candidémies:place de la 5-FC

36 Voriconazole: spectre in vitro Actif sur levures et filaments = Candida sp., Candida résistant au fluco, Cryptococcus, Trichosporon = Aspergillus fumigatus et autres espèces = Scedosporium: apiospermum > inflatum = Fusarium Plutôt statique sur Candida et cide sur Aspergillus Peu actif sur les agents de mucormycoses

37 Denning et al: invasive aspergillosis: clinical response to voriconazole (6mg/kg/12h J1 3mg/12h Denning DW, et al. CID 2002 Response ITT Population* (n=116) Success48% Complete16 (14%) Partial40 (34%) Failure52% Stable24 (21%) Failure36 (31%) IA prouvée: 48 (41%) IA probable: 68 (59%) Vori 1er Tt: 60 (52%) Réponse favorable: poumon/trachée (n=84): 60% cerveau (n=19): 16% hémopathies (n=67): 58% alloCST (n= 23): 26%

38 VORI VERSUS AMPHO FOLLOWED BY OLAT FOR PRIMARY Rx. OF PROBABLE OR DEFINITE IA R. HERBRECHT et al. ICAAC 2001 abst.J-681 Critères EORTC, sauf: antigène non pris en compte, halo ou croissant considéré seult. chez neutrop./HSCT et LBA+ = dg. prouvé chez alloBMT et neutropéniques Vori IV = 6 mg/kg x 2 J 1 puis 4 mg/kg/J switch p.os = 200x2 après 7 jours IV Ampho B IV = mg/kg/J switch « OLAT » si rep. insuff. ou toxicité

39 Vori is superior to ampho B at week 12 and at end of initial randomized therapy Successful response rate VoriAmpho B n=144n=133 Week (53%)42 (32%) 95% CI (difference vori - ampho B): % End of initial randomized therapy77 (53%)29 (22%) 95% CI (difference vori - ampho B): %

40 Number of patients at risk Voriconazole arm Amphotericin B arm Overall logrank test p = Weeks Voriconazole arm Amphotericin B arm Survival (%) Overall survival

41 CASPOFUNGIN AS SALVAGE THERAPY IN PROBABLE AND DEFINITE INVASIVE ASPERGILLOSIS: 85 pts Favorable response ITT 37/83 (44.6%) >7d TREATMENT 37/66 (56.1%) REFRACTORY 28/71 (39.4%) INTOLERANT 9/12 (75%) pulmonary disease 32/64 (50%) extrapulm. disease 5/19 (26.3%) (1/1: CNS)

42 Caspofungin versus amphotericin B in candidemia and invasive candidosis Neutropenic pts. Non neutrop. pts. Apache II Blood culture + C.albicans (45%) Mean duration Rx Rx without fluco with fluco Caspo: n = % 35.6% 12.1 d 75.2% 24.8% Ampho: 0.61 n = % 54.1% 11.7 d 65.2% 38.8%

43 Caspo versus ampho B in candidemia and invasive candidosis : results MITT Evaluable pts Relapse: w 6-8 Last follow up MITT eval. pts Death rate Stop for AE Caspo /109 (67%) 65/88 (73.9%) 34.2% 2.6% Ampho B /115(54.8%) 56/97 (57.7%) 30.4% 23.2% P

44 Role of surgery invasive pulmonary aspergillosis (Caillot et al. Dijon 1996) 54 patients with IPA : 1998 – 1995 Before 10/91 n = 32 After 10/91 n = 32 p Lung surgery0%41%0,001 Death due to IA 41%12%0,002 Lethal hemoptysis 14%0%0,006

45 Candidoses: retrait du cathé Choc septique Candida parapsilosis Thrombo-phlébite suppurée Persistance dhémocultures positives Systématique: recommandé, « tolérance » 3-4j chez neutrop. car PE digestive (mucite)

46 Infection à Scedosporium ou Fusarium Overall success: complete or partial response Scedosporium spp –vori: S. apiospermum17/27 (63%) S. prolificans 2/7 (29%) Littérature = 79%–87% de mortalité Fusarium spp - vori: 6/16 (40%) - alternative: lipid ampho Littérature = 50%–80% de mortalité Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.

47 Indications de litraconazole (Sporanox*) Gelules 100mg (30 gel.) AMM: dermatophytoses (pas onyxis); P. versicolor, (pas candidoses); aspergilloses, mycoses endémiques, mycoses rares à germe S. Solution buccale 10mg/mL (150mL) AMM: candidose oropharyngée et œsophagienne du VIH Cyclodextrine IV 200mg/25mL AMM (en attente)

48 Prescription du Voriconazole Intraveineux Oral Patients 40 kgPatients < 40 kg Dose de charge Deux doses de 6 mg/kg séparées de 12h à J1 Deux doses de 400 mg séparées de 12h à J1 Deux doses de 200 mg séparées de 12h à J1 Posologies dentretien 4 mg/kg ttes 12h*** 200 mg ttes 12h** 100 mg ttes 12h* Modifications des posologies : En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie : * 150 mg ttes 12h ** 300 mg ttes 12h *** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j Modifications des posologies : En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie : * 150 mg ttes 12h ** 300 mg ttes 12h *** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j

49 Membrane Cell wall -(1,3)-glucan -(1,6)-glucan -(1,3)-glucan synthase Ergosterol Mechanism of action of caspofungin


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