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Actualités des antifongiques systémiques Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille Médecin Référent en antibiothérapie.

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1 Actualités des antifongiques systémiques Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing 4 ème Journée des Référents en Antibiothérapie Lyon, 10 juin 2009 Déclaration dintérêts Orateur – Pfizer Consultant – Gilead

2 Antifongiques systémiques Polyènes Amphotéricine B déoxycholate Amphotéricine B lipidiques Pyrimidiques 5FC Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

3 Actualités : Recommandations - molécules - concepts Recommandations 2007: 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie 2008: IDSA: aspergillose 2009: IDSA: candidoses Molécules Anidulafungine Micafungine Concepts Dosages azolés Syndrome de reconstitution immune et candidose hépato splénique

4 Rappel: spectre antifongique PolyènesFlucoItraVoricoPosacoCandines C. albicans C. krusei +-+/-+++ C. glabrata ++/- +++ Cryptocoque Aspergillus spp Zygomycetes Fusarium spp +--+/- -

5 Gradation des recommandations Qualité de la preuve: 1: >= 1 RCT de bonne qualité 2: >= 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas témoin ou séries temporelles multiples, ou amélioration « dramatique » en labsence de contrôle. 3: opinion dexperts basées sur expérience clinique, séries descriptives Force de la recommandation Gradé de A à C: bonne, moyenne ou mauvaise IDSA: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis update Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

6 Traitement curatif des candidémies Avant identification Fluconazole A1 (+ si peu sévère et pas dexpo): A3 CandinesA1 (+ si sévère ou expo azolés): A3 Après identification C.albicans - patient stable: Désescalade fluconazole A2 C.glabrata: candine: B3 Si azolé initial efficace : continuer: B3 C.parapsilosis: fluconazole: B3 Si candines initial efficace : continuer: B3 PolyènesSi autres pas possibles A1 VoriconazolePeu davantages sur fluco Relai PO sur krusei ou glagrata-S: B3 Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

7 Traitement curatif des candidémies: neutropénique Avant identification Candines A2 (caspo/mica) A3 (anidula) Ampho B lipidique A2 Fluconazole B3 ( Peu sévère et pas dexpo) Voriconazole B3 (id & besoin couvrir moisissures) Après identification C.glabrata: candine: B3 Ampho B lipidique 2 ème choixB3 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3 C.parapsilosis: Fluconazole: B3 Ampho B lipidiqueB3 Si tt initial efficace par candines: continuer: B3 C. krusei: Candine, ampho B lipidique ou vorico B3 Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

8 Traitement empirique Neutropénique 1 ers choix B1 Ampho B lipidique (liposomale moins toxique que autres formes L) Caspofungine Voriconazole 2 ème choix B1 Fluconazole Itraconazole Ampho B deoxicholate possible mais toxique A1 Pas d azolés en empirique si utilisés en prophylaxie B2 Non neutropénique Id candidémie B3 Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

9 Prophylaxie Receveurs dorganes solides Foie A1, pancréas B2, grêle B3 à haut risque de candidose Fluconazole ou ampho B liposomale en postoperatoire Patients de réanimation Fluconazole Adultes à risque dincidence élevée de candidose BI. Neutropénie post chimiothérapie Fluconazole AI, posaconazole AI, ou caspofungine B2 Pendant linduction, jusquà sortie de neutropénie Itraconazole possible A1, moins bien toléré. Greffe médullaire neutropéniques Fluconazole, posaconazole, ou micafungine pendant la neutropénie AI. Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

10 Echinocandines Avons-nous besoin den avoir 3 ?

11 Anidulafungine, caspofungine, micafungine Points communs Uniquement IV Pas de toxicité/élimination rénale Bactéricides: Candida Bactériostatiques: Aspergillus Etudiées principalement sur Candida Moins actives sur C. parapsilosis Inactives sur zygomycoses et cryptocoque Médiocre diffusion cérébrale

12 CMI des échinocandines pour différentes espèces de Candida (n = 2000) CaspofungineMicafungineAnidulafungine 50 %90 %50 %90 %50 %90 % C. albicans (733)0,5 0,03 C. glabrata (458)0,510,030,060,030,13 C. parapsilosis (391) C. tropicalis (307)0,510,030,060,030,13 C. krusei (50)120,130,250,060,13 C. lusitaniae (20)120,062 0,25 Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003; 47:

13 Anidulafungine AMM: Candidoses invasives chez ladulte non neutropénique Dose de charge 200 mg J1 puis 100 mg/j 6g déthanol par ampoule Non métabolisé Pas dinduction du CYP450 Interactions médicamenteuses limitées Effets secondaires Liés à la perfusion Hépatotoxicité ~1,5%

14 Candidémies : Anidulafungine Candidoses invasives: anidula 100mg/j vs fluco 400mg/j Non infériorité à 20% 245 patients 14-23% immunodéprimés – 13% neutropéniques Taux de réponse clinique: Anidula: 75% vs fluco 60% (p=0.01) Mais: Effet centre marqué (si 1 centre enlevé, pas de supériorité) Différence de mortalité non significative (23 vs 33%, p=0.13) Reboli NEJM 2007;356:2472–82

15 Micafungine AMM Candidose invasive Candidose oesophagienne si besoin dun TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. Adulte et enfants (sauf CE) Posologies variables Candidose invasive: 100 mg/j (>40kg), 2mg/kg/j, (40Kg) Candidose oesophagienne: 150 mg/j (>40kg), 3mg/kg/j, (40Kg) Préventif: 50 mg/j (>40kg), 1mg/kg/j, (40Kg) Interaction médicamenteuses peu nombreuses Augmente concentrations de nifédipine, sirolimus, itraconazole

16 Micafungine Effets secondaires Hépatotoxicité ~8% 1.1% darret pour toxicité Restrictions dAMM: Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (observé chez le rat). Ne doit être utilisée que si ladministration dautres antifongiques nest pas appropriée Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés

17 12% neutropénie 30-40% ID Candidémies : Micafungine 100 mg/j vs ambisome 3 mg/kg/j Mitt: 183/247 (74,1%) vs 172/247 (69,6%) Contre caspofungine 50 Kuse et al. Lancet 2007; 369: TraitementNbSuccès (%) Micafungine ,4 Micafungine ,4 Caspofungine18872,3 Pappas et al. Clin Infect Dis 2007; 45 : Pas de différences: mortalité ou rechute 10% neutropénie 30-40% ID

18 Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882) Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe) Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg) Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida) Efficacité: 80% vs 73% (p=0.03) 71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7% Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

19 Candidoses oesophagiennes Micafungine vs fluconazole 200 mg Posologies (n=245): 50 à 150 mg/j: 67à90% vs 87% Posologie (n=523): 150 mg/j: 87% vs 87 % guérison clinique Rechute à S4: 84,8% vs 88,7% Micafungine 150/j ou 300/2j vs caspo 50mg (n=450) Non infériorité entre les 3 groupes Anidulafungine 50 vs fluconazole 100 mg (n=601) 97,2% vs 98,8% damélioration 87% vs 91 guérison mycologique 36% vs 10% rechutes à S2 (p<0.001) de Wet et al. Clin Infect Dis ;39: de Wet et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21: Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-5 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

20 Aspergilloses Micafungine Première ligne (n=12) 50% ou sauvetage (n=22) 41% réponse Première ligne/sauvetage (71% aspergillomes) (n=41): 58% de réponse Anidulafungine Un essai anidula + vorico contre vorico en cours Denning et al. J Infect. 2006;53: Kohno et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:372-9.

21 Candines pour/contre Caspofungine Expérience Indications chez le neutropénique Quelques données sur aspergillus Micafungine Prophylaxie du greffé neutropénique (pour centre sans secteur protégé, à force incidence AI) Nouveau né Anidulafungine Supériorité/fluconazole Pas dinteractions médicamenteuses Moindre toxicité hépatique Caspofungine Hépatotoxicité Interactions médicamenteuses Micafungine Hépatotoxicité Pas dindication chez neutropénique Pas de données sur aspergillose Anidulafungine Pas de comparaison à une candine Alcool Pas dindication chez neutropénique Pas de données sur aspergillose PourContre Concurrence sur les prix ? Mais seule caspofungine actuellement hors GHS

22 Plus tout à fait nouveau mais….. Triazolés et dosages sériques Intérêts Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Polymorphisme gene codant pour lenzyme métabolisant le vori Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg Absorption digestive variable pour le posa Explication déchecs Modification dattitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1 ère semaine Posaco: objectif: > 07 mg/l Pascual et al. CID 2008; 46:201–11 Walsh CID 207;44:2-12 Andes AAC 2009;53:24-34.

23 Candidoses hépato-spléniques Modification des critères diagnostiques Imagerie évocatrice, sans documentation 2002: CHS « probable » 2008: CHS « possible » Concept de syndrome de reconstitution immune (IRS) Antifongique Corticothérapie (0,6 mg/kg/j) Facilite réalisation programme de chimiothérapie Legrand et al, CID 2008;46: ApyrexieDisparition SINormalisation imagerie Legrand4,5 j14,4 j107 j Littérature4 sem4,4 mois100 j

24 Conclusion Evolution rapide des recommandations Choix des molécules à avoir dans son formulaire selon Pathologies prises en charge Ecologie fongique Doser les azolés !


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