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Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Session 3. Evaluation de lefficacité des médicaments.

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2 Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Session 3. Evaluation de lefficacité des médicaments

3 Drug Efficacy 2

4 Objectifs Comprendre limportance de déterminer lefficacité des médicaments et dévaluer la littérature clinique Commenter les principaux types détudes sur les médicaments Décrire les éléments clés dun article de revue spécialisée Comprendre comment évaluer et interpréter les résultats dun essai contrôlé randomisé Commenter lutilisation des revues systématiques et des méta-analyses pour lévaluation des médicaments

5 Introduction Evaluation des études sur les médicaments dans la littérature clinique Revues systématiques et méta-analyses Activités Résumé Points principaux

6 Introduction Responsabilités du CPT en matière de sélection des médicaments : Evaluer et recommander les médicaments appropriés pour la liste du formulaire selon des critères defficacité, dinnocuité, de qualité et de coût Rejeter les médicaments inefficaces ou coûteux qui napportent pas de bénéfice supplémentaire

7 Avant toute évaluation dun article : formuler la question La première étape de lévaluation de lefficacité dun nouveau médicament est de formuler la question clinique importante pour votre CPT. Cette question doit être structurée de manière à spécifier : La population de patients (P) Lintervention médicamenteuse qui vous intéresse (I) Le traitement déjà disponible, pour comparaison (C) Le résultat important pour le clinicien et le patient (R) Par exemple : Chez le patient diabétique de plus de 60 ans (P), la metformine (I), par comparaison avec le glibenclamide (C), réduit-elle le risque daccident vasculaire cérébral (R) ?

8 Quelles sortes de preuves et comment les trouver Quelles sortes de preuves : Travaux de recherche au niveau secondaire ou revues : mises au point, revues systématiques, méta-analyses Etudes tirées de la littérature primaire : essais de médicaments, études dobservation, enquêtes, expériences Pour le CPT, les preuves les plus fiables sont apportées par les revues systématiques comportant plusieurs essais contrôlés randomisés et une méta-analyse Trouver les preuves : Selon vos ressources Nombreuses bases de données en ligne (p. ex. PubMed, Medline, Cochrane)

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10 Evaluation de la qualité des preuves : quels sont les éléments dun bon essai clinique ? Résumé : résume les informations contenues dans larticle Introduction : pourquoi les auteurs ont décidé de faire cette recherche Méthodes : comment les auteurs ont procédé et comment ils ont analysé leurs résultats Résultats : ce que les auteurs ont trouvé Discussion : ce que signifient les résultats, selon les auteurs Conclusion : sont-elles justifiées par les résultats ? Bibliographie : liste des références bibliographiques utilisées dans létude Remerciements : sources de financement de létude, conflits dintérêts potentiels, appartenance des auteurs

11 Evaluation dune étude clinique sur les médicaments Pourquoi létude a-t-elle été réalisée? A quel type appartient létude réalisée? La méthodologie détude était-elle appropriée à lobjet de la recherche? La méthodologie détude choisie a-t- elle été correctement appliquée? Etude clinique Létude a-t-elle été bien conduite? Les biais systématiques ont-ils été évités ou réduits au minimum? Qui étaient les sujets étudiés?

12 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (1) Pourquoi létude a-t-elle été réalisée ? Quelle était la question clinique posée par les auteurs ? Larticle devrait dès le début présenter la question posée et lhypothèse que les auteurs ont décidé de tester Lorsque lhypothèse est présentée de façon négative, il sagit dune hypothèse nulle Exemple : Les antibiotiques naméliorent pas les symptômes ni le délai de rétablissement dans les infections des voies respiratoires supérieures chez lenfant

13 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (2) A quel type appartient létude réalisée ? Il existe de nombreux types détudes Revues, expériences, essais, enquêtes Etudes dobservation Etudes de cohorte (prospectives ou rétrospectives ; transversales ou longitudinales) Etudes cas-témoins (utilisées principalement pour évaluer un événement indésirable que lon pense lié à un médicament) Séries de cas (rapports sur des cas individuels) Essais contrôlés randomisés (expérimentaux) Essai contrôlé randomisé Cest la méthodologie détude la plus fiable Létude devrait être de ce type. Sinon, il faut déterminer pourquoi les auteurs ont choisi de faire autrement Règle dor

14 % de réduction de la morbidité ou de la mortalité Intervention Résultat (exemple) Groupe A Groupe B Comparaison % de réduction de la morbidité ou de la mortalité R Population cible Exemple dessai contrôlé randomisé (1)

15 Exemple dessai contrôlé randomisé (2) Méropénem contre imipénem/cilastatine % de réduction du taux dinfection (11,4%) Intervention Résultat (exemple) Méropénem I mipénem/ cilastatine Comparaison % de réduction du taux dinfection (13,6%) R Prophylaxie chez 176 patients Manes et al. (2003); Pancreas

16 Exemple dessai contrôlé randomisé (3) Méropénem contre imipénem/cilastatine (suite) Comparaison Eradication des bactéries (86%) Taux defficacité (90%) Méropénem Imipénem/cil astatine Eradication des bactéries (86%) Taux defficacité (87%) R Traitement chez 182 patients avec infections respiratoires basses, infections urinaires et autres infections Fang et al. (2002); Chinese Medical Journal

17 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (3) La méthodologie détude était-elle appropriée à lobjet de la recherche ? Examinez si la méthodologie détude utilisée est la meilleure compte tenu de lobjet de la recherche, par exemple : Test defficacité : essai contrôlé randomisé Nouveau test de diagnostic : essai contrôlé randomisé plus étude de cohorte Dépistage : étude de cohorte transversale Pronostic : (issue dune maladie) : étude de cohorte longitudinale Causalité : toxicité, réactions indésirables, événements indésirables : étude cas-témoins ou étude de cohorte

18 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (4) La méthodologie détude a-t-elle été correctement appliquée ? Quelle intervention spécifique a été envisagée et avec quoi a-t-elle été comparée ? Exemple : est-il raisonnable de comparer un nouveau produit contre lhypertension avec une demi-dose dun inhibiteur de lenzyme de conversion ou avec des médicaments qui ne sont plus utilisés en raison deffets secondaires (p. ex. réserpine)? Quel résultat de cette intervention létude a-t-elle mesuré, et comment ? Est-ce un résultat important sur le plan clinique ?

19 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (5) Qui étaient les sujets étudiés ? Comment les sujets ont-ils été recrutés dans létude ? Quelles personnes étaient incluses dans létude ? Représentatives de la population chez laquelle le médicament sera utilisé ? Quelles personnes étaient exclues de létude ? Ce facteur est susceptible de fausser les conclusions quant aux effets dune intervention Quel était le cadre de létude et sa relation avec lenvironnement local ?

20 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (6) Létude a-t-elle été bien conduite ? Les biais systématiques ont- ils été évités ou réduits au minimum ? Partie très importante de lévaluation critique Eléments importants pour déterminer si une étude a été bien conduite – quelques définitions : Biais : ce qui fait dévier les résultats par rapport à la valeur réelle, ou processus conduisant à cette déviation. Randomisation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement selon le hasard. Simple aveugle : la personne qui mesure les résultats dune intervention ne sait pas quel traitement les patients ont reçu.

21 Liste de contrôle pour lévaluation des études sur les médicaments (7) Définitions importantes (suite) Double aveugle : ni lobservateur ni le patient ne savent quel traitement a été donné. Affectation : processus par lequel les patients sont répartis dans les groupes de traitement. Population selon lintention de traiter : nombre total de patients désignés pour recevoir un traitement particulier, indépendamment du fait quils laient reçu ou non. Facteur/variable de confusion : variable qui peut provoquer ou empêcher le résultat recherché, nest pas une variable intermédiaire, et est associée au facteur étudié.

22 Population cible (à lentrée dans lessai) Affectation Biais de sélection (différences systématiques entre les groupes de comparaison dues à une randomisation incomplète) Groupe dintervention Groupe témoin Biais dexécution (différences systématiques dans les soins fournis, à lexception de lintervention à évaluer ) Exposé à lintervention Non exposé à lintervention Biais dexclusion (différences systématiques au niveau des abandons en cours dessai) Suivi Biais de détection (différences systématiques au niveau de lévaluation des résultats Résultats

23 Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (1) Principales caractéristiques qui permettent de déterminer la fiabilité dun essai contrôlé randomisé Méthode utilisée pour randomiser les patients Masquage de laffectation (double aveugle) Tous les patients sont-ils suivis et inclus dans lanalyse ?

24 Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (2) Randomisation et masquage de laffectation Laffectation des patients selon le hasard élimine le risque que linvestigateur, consciemment ou non, sélectionne pour le traitement expérimental des patients qui seront plus ou moins susceptibles dy répondre. Si larticle que vous examinez ne dit pas comment les patients ont été randomisés et comment le processus daffectation a été masqué, il est probable que ses résultats seront peu fiables.

25 Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (3) Essais en double aveugle contre essais ouverts Trois personnes qui peuvent influencer lessai : Le patient Le médecin La personne qui mesure lissue du traitement Dans lidéal, le patient, le médecin et lobservateur devraient ignorer la répartition dans les groupes de traitement. En résumé, les essais contrôlés en double aveugle avec une issue objective jugée par une commission indépendante constituent la règle dor.

26 Qualité des essais contrôlés randomisés : que faut-il rechercher ? (4) Inclusion de tous les patients dans lanalyse statistique Un essai risquera moins dêtre biaisé si tous les patients recrutés dans létude et affectés à un groupe de traitement sont pris en compte. Les essais qui portent sur de nouvelles interventions et qui ne rapportent pas les résultats pour la totalité des patients et ne mentionnent pas danalyse selon lintention de traiter (inclusion de tous les patients recrutés même sils nont pas reçu de traitement) doivent être considérés avec davantage de prudence que ceux qui le font.

27 Essais non randomisés : que faut-il rechercher ? Essais non randomisés : la principale différence avec les essais contrôlés randomisés est que le risque de biais de sélection est plus grand. Il est nécessaire de se faire une idée de limportance du biais de sélection dans létude. Si le biais de sélection est important, létude doit être considérée comme douteuse. Aucun ajustement statistique si poussé soit-il ne peut compenser le biais fondamental introduit dans létude par labsence de randomisation.

28 Comprendre les chiffres (1) Quels résultats les auteurs sattendaient-ils à trouver ? Un essai doit être dampleur et de durée suffisantes pour avoir de fortes chances de détecter un effet du traitement. Quest-ce que les auteurs ont décidé de considérer comme une différence importante avant de réaliser lessai et quel est le nombre de patients quils ont calculé comme étant nécessaire ? Comment les résultats sont-ils décrits ? La façon la plus simple de décrire les résultats dun essai est de les exprimer sous forme de proportion, cest-à-dire le nombre de patients du groupe traité qui ont présenté lissue recherchée par rapport au nombre total de patients dans le groupe.

29 Comprendre les chiffres (2) Les principaux concepts que le CPT doit utiliser : Des types de données différents exigent des tests statistiques différents Il est nécessaire de comparer leffet du traitement dans un groupe par rapport à leffet observé dans lautre groupe. Il est fondamental de comparer la valeur absolue des résultats dun groupe avec celle des résultats de lautre groupe. La différence deffet entre les traitements (si elle existe) peut être décrite comme une estimation de la taille de leffet : Lintervalle de confiance exprime lintervalle dans lequel se situent les résultats plausibles La valeur de p exprime la probabilité que la différence soit réelle et non due au hasard.

30 Comprendre les chiffres (3) Valeurs de p et intervalles de confiance (IC) Une valeur de p <0,05 indique : Une probabilité de 5% (1 sur 20) dobserver un résultat qui nexiste pas réellement dans la population Une probabilité de 95% que tout résultat observé soit un résultat qui existe réellement dans la population (par exemple une différence dissue du traitement avec des médicaments différents) Un intervalle de confiance à 95% indique que la moyenne (le résultat de létude) se situe 95 fois sur 100 dans cet intervalle Probabilité de 5% que le résultat réel se situe en dehors de lintervalle Plus la taille de léchantillon est grande, plus lIC est étroit et plus nous pouvons être assurés que les résultats sont fiables

31 Comprendre les chiffres ou comment lire les résultats la comparaison des effets du traitement entre les deux groupes le taux dévéne ments Le rapport de taux ou rapport de risque Le réduction du risque en valeur absolue ou différenc e de risque Le nombre de patients devant être traités Le réduction du risque en valeur relative lodds ratio

32 Comprendre les chiffres (5) Taux dévénements (sur une durée spécifiée) Risque relatif (RR) ( = rapport de risque) Différence de risque en valeur absolue Nb de patients chez qui survient un événement Nb total de patients Taux dévénements dans le groupe traité Taux dévénements dans le groupe témoin * Taux dévénements dans le groupe traité – taux dévénements dans le groupe témoin * * ou le groupe recevant le médicament servant de base de comparaison = = =

33 Comprendre les chiffres (6) Nombre de patients devant être traités (Nb de patients devant être traités pendant la durée de létude avant quun effet soit obtenu) Réduction du risque en valeur relative (RRR) (ce nest pas une valeur statistique utile en pratique) Odds ratio (OR) 1 _______________ Différence de risque en valeur absolue =1 – risque relatif Nb de patients chez qui survient un événement Nb de patients chez qui il ne survient pas = =

34 Revues systématiques (1) Vue densemble détudes individuelles qui contient une description claire des objectifs, des matériels et des méthodes, et a été conduite selon une méthodologie clairement expliquée et reproductible Lutilisation de méthodes clairement définies limite les biais lors de lidentification et du rejet des études Doivent être distinguées des mises au point, qui cherchent à démontrer un point particulier Les conclusions sont en général plus fiables et plus exactes du fait des méthodes utilisées Une somme importante dinformations peut être assimilée rapidement par le CPT La Cochrane Collaboration réalise de nombreuses revues systématiques; les résumés sont accessibles gratuitement sous

35 Revues systématiques (2) Les résultats de différentes études peuvent être comparés de façon rigoureuse pour établir sils sont concordants et si les observations sont généralisables. Les causes dhétérogénéité (discordance des résultats dune étude à lautre) peuvent être identifiées et de nouvelles hypothèses produites pour des sous-groupes particuliers. Le cas échéant, les résultats des études individuelles peuvent être statistiquement combinés au moyen dune méta-analyse pour donner une estimation récapitulative unique de leffet dune intervention.

36 Revues systématiques (3) Pour comprendre et interpréter correctement une revue systématique, il faut examiner : Comment les essais inclus dans la revue systématique ont été identifiés, et la possibilité de biais de publication : stratégies de recherche documentaire et critères dinclusion Lutilisation de méta-analyses Lutilisation danalyses de sensibilité lors de linterprétation des résultats Lanalyse est refaite avec différentes valeurs des variables clés et on observe limpact de ces changements sur les résultats Teste la robustesse des hypothèses formulées lors de lanalyse Linterprétation des résultats discordants (hétérogénéité)

37 Méta-analyses Concernent les techniques statistiques utilisées pour combiner les résultats des essais cliniques en une seule estimation de leffet du médicament On peut concevoir cette valeur comme un effet moyen pondéré Utilisées pour calculer une estimation groupée ou récapitulative de toutes les mesures (RR, ARD, NNT, OR) Présentées sous forme de diagramme Forest plot

38 Méta-analyses : Forest Plot Source: Dale, K.M. et al Journal of the American Medical Association 295:74–80

39 Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : objectifs Comparaisons de médicaments Le médicament est testé par rapport à un placebo, et non par rapport au médicament type de sa catégorie Le médicament est testé par rapport à un médicament peu efficace Informations insuffisantes sur lissue de la maladie et les effets du médicament étudié Létude peut utiliser des critères sans intérêt clinique

40 Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (1) Echantillon de patients Les patients étudiés ne sont pas représentatifs de la population qui prendra le médicament. Le nombre de participants est trop faible. Randomisation Les patients ne sont pas répartis correctement entre le groupe de traitement et le groupe témoin ou le groupe traité par le médicament servant de base de comparaison. Abandons Les patients ayant ressenti davantage deffets secondaires ou une plus faible efficacité sont les plus susceptibles dabandonner létude avant la fin.

41 Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (2) Les facteurs de confusion nont pas été contrôlés de façon rigoureuse et les résultats de létude peuvent être dus à ces facteurs Biais introduits par linvestigateur Peuvent avoir un effet extrêmement important mais sont difficiles à évaluer Masquage de laffectation Le masquage de laffectation nest pas fait correctement La signification statistique dun essai est valide, mais sa signification clinique est faible

42 Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : méthodes (3) Posologies Lefficacité et linnocuité sont basées sur une seule posologie et ne permettent pas de savoir ce qui se passe avec dautres doses. Les études utilisent des doses fixes pour comparer des médicaments différents. Résultats Les résultats retenus pour lanalyse ne sont pas optimaux ou ont été choisis après lachèvement de létude. Les mesures de résultats ne sont pas toutes rapportées. Les mesures de résultats peuvent être discordantes (certaines montrent une amélioration et les autres pas).

43 Problèmes potentiels rencontrés dans les études cliniques : résultats et conclusions Létude na pas été soumise à un comité de lecture Journal éphémère Comptes rendus de colloques Létude est financée par un laboratoire pharmaceutique Les données sont présentées et analysées de façon trompeuse Les données publiées peuvent être représentées de diverses manières, ou sorties de leur contexte. Les conclusions sont en désaccord avec les résultats

44 Problèmes rencontrés dans les revues systématiques La méta-analyse ne répond pas à la question clinique posée. Le processus de recherche documentaire et les critères dinclusion des articles ne sont pas définis ou sont incomplets. Les études négatives ne sont pas incluses, ce qui fait que lanalyse donne des résultats nettement positifs Lévaluation des études individuelles nest pas décrite Dans la méta-analyse, comment les données ont-elles été combinées sur le plan statistique, et une analyse de sensibilité a-t-elle été réalisée ? Comment les résultats discordants (hétérogénéité) ont-ils été interprétés ?

45 Activités Activité 1 : Comparaison entre antimicrobiens pour le traitement de la pneumonie Activité 2 : Interprétation des données : létude dHelsinki sur les maladies cardiaques Activité 3 : Evaluation critique dun article Activité 4 : Interprétation des données : un essai de médicaments comparant lartésunate et la méfloquine pour le traitement du paludisme

46 Résumé Lévaluation critique de la littérature clinique est importante mais elle est difficile et prend beaucoup de temps Les meilleures sources dinformation sont les revues systématiques, mais il peut être nécessaire dexaminer les travaux primaires Il faut étudier soigneusement la méthodologie car de nombreuses études sont sujettes à des biais Lutilisation de techniques dévaluation de la littérature clinique améliorera laptitude du CPT à examiner, évaluer et sélectionner les meilleurs médicaments pour la liste du formulaire


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