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Aspects réglementaires de lenregistrement : - des spécialités issues de la Biotechnologie - des « Biosimilaires » Volet pharmaceutique L. KALLEL, S. SEBAI.

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1 Aspects réglementaires de lenregistrement : - des spécialités issues de la Biotechnologie - des « Biosimilaires » Volet pharmaceutique L. KALLEL, S. SEBAI et I. BEN MOUSSA A3P, mai 2007 A3P, mai 2007

2 Enregistrement dune spécialité pharmaceutique L objectif denregistrer une spécialité pharmaceutique est lobtention dune AMM. L objectif denregistrer une spécialité pharmaceutique est lobtention dune AMM. Un dossier denregistrement doit être déposé pour tout médicament (synthèse chimique ou issu de la biotechnologie) Un dossier denregistrement doit être déposé pour tout médicament (synthèse chimique ou issu de la biotechnologie)

3 Constitution dun dossier denregistrement (produit princeps) I/ Documentation chimique et pharmaceutique II/ Documentation Pharmacologique, Toxicologique et Clinique III/ Rapports dexpertise Procédures « allégées »

4 Évaluation dun dossier denregistrement Références Internationales : Pharmacopées (Ph Eur. USP, BP)Pharmacopées (Ph Eur. USP, BP) Notes explicatives de lEMEANotes explicatives de lEMEA Documents ICHDocuments ICH Documents de lOMSDocuments de lOMS Publications scientifiques dans des revues indexées…Publications scientifiques dans des revues indexées…

5 Évaluation dun dossier denregistrement 3 critères fondamentaux pour un médicament : Qualité, Sécurité, Efficacité

6 Les médicaments dérivés de la biotechnologie Quelle différence? Les Organismes Génétiquement Modifiés en thérapeutique OGM dans lindustrie pharmaceutique Protéines Recombinantes Recombinantes Protéines-Médicaments Protéines-Médicaments

7 Production des protéines recombinantes * Évolution de la pharmacologie : Relation structure-activité * Notion de récepteur (site effecteur) : EPO, Insuline, GH * Extraction quantité faible, Qualité non satisfaisante Qualité non satisfaisante * Recours à la Biotechnologie quantité et pureté acceptable. quantité et pureté acceptable.

8 Fabrication de médicaments contenant des protéines recombinantes Fabrication du produit fini Production de la substance active Banques cellulaires (MCB, WCB) Développement génétique

9 Principe de la modification génétique Principe de la modification génétique Gène dintérêt Vecteur sauvage Vecteur dexpression ORGANISME EXPRIMANT NATURELLEMENT LA PROTEINE DINTERET ORGANISME GENETIQUEMENT MODIFIE EXPRIMANT LA PROTEINE DINTERET Protéine dintérêt

10 Système de banque cellulaire 1 clone 1 clone 1 MCB (Master Cell Bank) MCB 1 WCB 1 Tube 1 MCB 1 WCB 1 Tube 1 Tube 2 Tube 2 Tube y Tube y MCB 2 WCB 2 MCB 2 WCB 2 MCB y WCB y MCB y WCB y

11 Production de la substance active ExpansionExpansion Fermentation (inducteur)Fermentation (inducteur) Récolte (extraction/concentration ou lyse cellulaire)Récolte (extraction/concentration ou lyse cellulaire) Purification (clarification, filtration, centrifugation…)Purification (clarification, filtration, centrifugation…)

12 Fabrication du produit fini (exemple dune spécialité injectable) SAExcipients Formulation Stérilisation Produit fini

13 Contrôle de la qualité 1/ Contrôle des lignées cellulaires Contrôle du pH, température, milieux de culture, croissance cellulaire, rendement, pureté microbiologique…Contrôle du pH, température, milieux de culture, croissance cellulaire, rendement, pureté microbiologique… Stabilité génétiqueStabilité génétique (Qualité et quantité constante et reproductible)

14 Contrôle de qualité 2/ Caractérisation de la protéine Tests analytiques pour déterminer : Propriétés physico-chimiquesPropriétés physico-chimiques Activité biologiqueActivité biologique Propriétés immunologiquesPropriétés immunologiques Profil de puretéProfil de pureté

15 Contrôle de la qualité Pureté et Impuretés Les impuretés apparentées à la protéine dintérêt (isoformes, formes de dégradation)Les impuretés apparentées à la protéine dintérêt (isoformes, formes de dégradation) Les impuretés liées au procédé de production (protéines de la cellule hôte, ADN résiduel, solvant organique…)Les impuretés liées au procédé de production (protéines de la cellule hôte, ADN résiduel, solvant organique…)

16 Principales techniques de contrôle Électrophorèse : Identité, Pureté Électrophorèse : Identité, Pureté Chromatographie : Identité, Pureté, Dosage Chromatographie : Identité, Pureté, Dosage Tests immunologiques : Identité, Pureté, Dosage. Tests immunologiques : Identité, Pureté, Dosage.

17 Contrôle de la sécurité Sécurité virale Tout produit dorigine animale (SA, excipient, produit utilisé au cours du procédé de fabrication) Réduction du risque TSE Exigence du CEP (origine Europe) Dossier complet de sécurité virale

18 Molécules contrôlées en biotechnologie Insulines Insulines Erythropoïétine Erythropoïétine Interférons Interférons Hormone de croissance (GH) Hormone de croissance (GH) Facteurs de croissance Facteurs de croissance Facteurs de coagulation Facteurs de coagulation

19 Les médicaments issus des biotechnologies : Quel intérêt? Production de macromolécules non synthétisées par voie chimique ou extraites en quantité et/ou de qualité non satisfaisante.Production de macromolécules non synthétisées par voie chimique ou extraites en quantité et/ou de qualité non satisfaisante. Sécurité virale.Sécurité virale. Conception de protéines « chimères » Perspectives.Conception de protéines « chimères » Perspectives.

20 « Biosimilaires » (Qualité) Qualité : Module 3 du CTDQualité : Module 3 du CTD Guidelines ICH, EMEA, Ph EuropGuidelines ICH, EMEA, Ph Europ Exercices de « Comparabilité » versus produit de référence:Exercices de « Comparabilité » versus produit de référence: -propriétés physico-chimiques -Activité biologique -Profil de pureté

21 « Biosimilaires » (Non-clinique et clinique) Guideline EMEA (princeps) + Guidelines spécifiques :Guideline EMEA (princeps) + Guidelines spécifiques : -Biosimilaire de Somatropine -Biosimilaire de r.EPO -Biosimilaire de Filgrastime -Biosimilaire de r.Insuline H

22 Conclusion Guidelines internationaux (ICH, EMEA) en révision.Guidelines internationaux (ICH, EMEA) en révision. Enregistrement en Tunisie : même procédure Européenne.Enregistrement en Tunisie : même procédure Européenne.

23 A3P, mai 2007 Merci de votre attention


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