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Www.OncologyEducation.com Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) FMC agréée par la Société canadienne de.

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1 Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) FMC agréée par la Société canadienne de médecine interne pour des présentations en personne et un module interactif en ligne Ce programme a été rendu possible grâce à une subvention à l'éducation sans restriction d'Astellas Canada

2 Traitement du CPRC : radiothérapie et médicaments cytotoxiques Sébastien J. Hotte, M.D., M. Sc. (HRM), FRCPC, Oncologue médical et chef, programme de phase I, Juravinski Cancer Centre Prof. agrégé, département d'oncologie, Université McMaster Coprésident, Groupe Genito-Urinaire, Programme de soins fondés sur la recherche d'Action Cancer Ontario

3 Divulgation de l'information InvestissementsAucun Subventions à la recherche Oncogenex, Novartis, GSK, Amgen, Astellas, Janssen, Roche Financement de programme Aucun Comités consultatifs, expert-conseil Novartis, Janssen, Astellas, Pfizer, GSK Rétributions pour formation Aucune

4 Devrait-on poursuivre l'hormonothérapie primaire à l'amorce d'une chimiothérapie cytotoxique? Aucune étude prospective n'a été conçue en vue de répondre à cette question Les analyses de données rétrospectives sont contradictoires et portent sur la survie, plutôt que sur la qualité de vie La plupart des essais nécessitent le maintien de lagoniste de LH-RH Hussain M. J Clin Oncol 1994;12: Taylor CD. J Clin Oncol 1993;11:

5 Radiothérapie Radiothérapie externe –procure un soulagement de la douleur chez jusqu'à 80 % des patients –améliore la qualité de vie –aplasie médullaire rare Radiopharmaceutiques –strontium 89 et samarium 153 –aplasie médullaire possible –habituellement réservés aux patients souffrant d'ostéalgie diffuse secondaire à des métastases osseuses étendues Di Lorenzo G. Oncol Rep 2003;10: Olson KB. Oncology (Huntingt) 1999;13:

6 Radiothérapie pour le soulagement de la douleur secondaire aux métastases osseuses 1. Meeuse JJ et al. Cancer 2010;11:2716; 2. Amouzegar-Hashemi F et al. Curr Oncol 2008;15:151; 3. Foro Arnalot P et al. Radiother Oncol 2008;89:150; 4. Kaasa S et al. Radiother Oncol 2006;79:278 fr = fraction; Gy = gray; PIS = score d'intensité de la douleur

7 Radium 223 (Alpharadin) Émetteur alpha –Imite plusieurs comportements du calcium dans les os –Rayonnement plus court que d'autres rayons bêta/gamma courants –Spécifique aux os; ce qui ne se lie pas aux os est rapidement éliminé, inchangé, dans l'urine

8 Parker C et al. ASCO GU Résumé n o 8. Patients atteints de CPRC symptomatique et présentant 2 métastases osseuses, sans métastases viscérales connues, ayant déjà suivi un traitement par docétaxel ou à qui ce traitement ne convient pas (N = 921) Principal critère dévaluation : Survie globale (SG) Critères d'évaluation secondaires : délai avant première complication squelettique (CS), délai avant progression du taux total de PhoA, réponse totale de la PhoA, normalisation de la PhoA, délai avant la progression du taux de l'APS, innocuité, QdV Stratifiés par taux total de PhoA, traitement antérieur par docétaxel et utilisation de diphosphonates Radium 223 (50 kBq/kg) + régime de soins optimal Placebo (solution salée) + Régime de soins optimal Répartition aléatoire 2:1 Jusqu'à 6 traitements, à 4 semaines d'intervalle ALSYMPCA : Essai de phase III portant sur le radium 223 en traitement du cancer de la prostate symptomatique

9 Essai ALSYMPCA : SG avec le radium 223 Parker C et al. ASCO GU Résumé n o 8. La SG s'est significativement améliorée avec le radium 223, p/r au placebo SG médiane –Radium 223 : 14,0 mois –Placebo : 11,2 mois 20 Mois Patients (%) Radium 233 Placebo Placebo : n = 268 SG médiane : 11,2 mois Radium 223 : n = 541 SG médiane : 14,0 mois RR : 0,695 (IC à 95 % : 0,552 à 0,875; p = 0,00185)

10 Essai ALSYMPCA : Mise à jour de la survie globale (ASCO 2012) Pourcentage (%) RR : 0,695; IC à 95 % : 0,552 à 0,875 p = 0,00185 Radium 223, n = 541 SG médiane : 14,0 mois Placebo, n = 268 SG médiane : 11,2 mois Mois Radium Placebo Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl. 5; rés. 8)

11 Sartor O et al. ASCO GU Résumé n o 9. Le délai médian avant la 1 re CS était significativement plus long avec le radium 223 –Radium 223 : 13,5 mois –Placebo : 8,4 mois Patients, n (%) Élément de la 1 re CS Radium 223 (n = 541) Placebo (n = 268) Valeur p* Radiothérapie externe 122 (23)72 (27)0,0038 Compression médullaire 17 (3) 16 (6)0,016 Fracture osseuse pathologique 20 (4)18 (7)0,013 Intervention chirurgicale 9 (2)5 (2)0,69 * Non ajustée pour composantes multiples Essai ALSYMPCA : délai avant 1 re CS avec le radium Mois Radium 233 Placebo Placebo : n = 268 SG médiane : 8,4 mois Radium 223 : n = 541 SG médiane : 13,5 mois RR : 0,610 (IC à 95 % : 0,461 à 0,807; p = 0,00046) Patients sans CS (%)

12 Incidences du chlorure de radium 223 sur les CS et indice de performance (IP) de l'ECoG Le délai avant la détérioration de l'IP de l'ECoG ( 2 points) était significativement prolongé par le Ra 223 (17,1 mois), p/r au placebo (16,8 mois) (RR = 0,62; p = 0,003; IC à 95 % de 0,46 à 0,85) Sartor et al. ASCO 2012 (affiche 4551).

13 Parker C et al. ASCO GU Résumé n o 8. Essai ALSYMPCA : Toxicité Patients présentant des EI, n (%) Toutes classesClasse 3 ou 4 Radium 223 (n = 509) Placebo (n = 253) Radium 223 (n = 509) Placebo (n = 253) Hématologiques Anémie136 (27)69 (27)54 (11)29 (12) Neutropénie20 (4)2 (1)9 (2)2 (1) Thrombopénie42 (8)14 (6)22 (4)4 (2) Non hématologiques Ostéalgie217 (43)147 (58)89 (18)59 (23) Diarrhée112 (22)34 (13)6 (1)3 (1) Nausées174 (34)80 (32)8 (2)4 (2) Vomissements88 (17)32 (13)10 (2)6 (2) Constipation89 (18)46 (18)6 (1)2 (1)

14 Analyse mise à jour de l'étude multinationale de phase III à double insu et à répartition aléatoire sur le chlorure de radium 223 administré à des patients atteints de CPRC avec métastases osseuses Après la mise à jour de l'analyse, l'avantage relatif à la SG médiane du Ra 223 est passé de 2,8 à 3,6 mois (14,9 mois pour le Ra 223, p/r à 11,3 mois pour le placebo), avec un rapport de risque de 0,695 (c.-à-d. réduction de 30,5 % du risque de décès) Le délai médian avant la 1 re CS était plus long de 5,5 mois, une valeur significative (12,2 mois pour le Ra 223, p/r à 6,7 mois pour le placebo; RR = 0,64; p < 0,0001) Le Ra 223 est un traitement efficace qui améliore la SG et le délai avant la 1 re complication squelettique et dont le profil dinnocuité est hautement favorable; il peut constituer une nouvelle norme de soins pour les patients atteints de CPRC avec métastases osseuses Parker C et al. ASCO 2012 (affiche LBA4512).

15 MÉDICAMENTS CYTOTOXIQUES 1 : DOCÉTAXEL SEUL OU EN ASSOCIATION

16 PRINCIPAL CRITÈRE D'ÉVALUATION : Réponse aux soins palliatifs Caractérisée par la réaction douloureuse et/ou la réponse aux analgésiques Réaction douloureuse : 2 points de l'intensité de la douleur actuelle ET maintenue lors de 2 visites consécutives ET aucune du score de l'efficacité de l'analgésique ET aucune progression de la maladie Réponse à l'analgésique : 50 % du score de l'efficacité de l'analgésique ET aucune de l'intensité de la douleur actuelle Tannock et al. (JCO 1996)

17 Mitoxantrone : Tannock et al. (JCO 1996) 161 hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant (CPHR) et souffrant d'ostéalgie –prednisone, à 5 mg p.o. 2 f.p.j. –+/- mitoxantrone, à 12 mg/m 2 i.v. aux 21 jours Résultats : réaction douloureuse : 29 p/r à 12 % réponse aux soins palliatifs : 37,5 p/r à 21 % durée des soins palliatifs : 43 p/r à 18 semaines amélioration de la QVLS chez les répondants

18 Mécanisme d'action des agents antimicrotubules Inhibition de la polymérisation : Inhibition de la dépolymérisation : MicrotubuleTubuline docétaxel paclitaxel vinblastine vinorelbine Alcaloïdes de la pervenche Tannock et al. (JCO 1996)

19 Essais contrôlés à répartition aléatoire sur le docétaxel en présence d'un CPHR/CPRC Mitoxantrone/prednisone, comparativement à : SWOG 9916 (n = 620) 1 –docétaxel, à 60 mg/m 2 aux 21 jours/estramustine jours 1 à 5 TAX.327 (n = 1002) 2 –docétaxel, à 70 mg/m 2 i.v. aux 21 jours/prednisone –docétaxel, à 30 mg/m 2 i.v. 5/6 sem./prednisone 1.Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351: Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

20 SWOG 9916 : Essai de phase III Docétaxel et estramustine, comparativement à mitoxantrone et prednisone chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant : Résultats du protocole intergroupe du Southwest Oncology Group : SWOG 9916 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

21 Critères d'évaluation de l'étude Principal –Survie globale Secondaires –Survie sans progression (SSP) –Taux de réponse objective –Taux de réduction de l'APS Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

22 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

23 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

24 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

25 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

26 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

27 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

28 Plan de l'étude TAX327 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

29 Objectifs de l'étude Objectif principal –Survie Objectifs secondaires –Réaction douloureuse –Baisse 50 % du taux de l'APS –Réponse mesurable –Qualité de vie Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

30 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

31 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

32 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

33 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

34 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

35 Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

36 Tax 327 Étude non conçue en vue de comparer directement 2 groupes de docétaxel Une dose aux 3 semaines a produit : –Un taux d'achèvement du traitement 11 % plus élevé, avec 5 % moins d'effets indésirables –Un taux de neutropénie de classe 3 ou 4 30 % plus élevé, mais une incidence de 2,7 % seulement de neutropénie fébrile –Moins de cas d'épistaxis, de larmoiement, d'altération unguéale et de vomissements –Avantage sur le plan de la survie, p/r à M+P Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

37 Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs

38 Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs Et ça continue... résultats négatifs récents –Communiqué de presse d'avril 2012 : Essai VENICE – (N = 1 224); (docétaxel +/- aflibercept [piège du VEGF]) n'a pas démontré d'amélioration du principal critère d'évaluation, la survie globale –ASCO 2012 : SWOG S0421 – (N = 1 038); (docétaxel +/- atrasentane) n'a démontré aucune différence entre les groupes, quant à la SG, à la SSP ou à la réponse médianes


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