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Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger.

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1 Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger

2 Il était une fois en 1995 … van Dullemen HM et al. Gastroenterology 1995;109:

3 Anti-TNF αImmunosuppresseursCorticoïdes5-aminosalycilates 13 ans plus tard …

4 Historique Description princeps 1975 [1] ; Glycoprotéine induite par lendotoxine pouvant causer une nécrose hémorragique de sarcomes transplantés chez la souris [1] ; TNF humain cloné en 1985 [2]. 1. Carswell EA et al. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72:3666–3670 ; 2. Pennica D et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:6060–6064.

5 Structure du TNFα Trimère de 51-kd ; 3 monomères de 17-kd ; Source : monocytes, macrophages, lymphocytes T [*] ; Gène codant chromosome 6. * Smith RA et al. J Biol Chem 1987;262:6951–4.

6 Rôles du TNF Rôle clé dans linitiation de la réponse de lhôte à linfection [1,2] ; Tuberculose formation et maintien du granulome gigantocellulaire [3]. 1. Hehlgans T et al. Immunology 2005; 115: 1–20 2. Pfeff er K. Cytokine Growth Factor Rev 2003; 14: 185– Wallis RS. Lancet Infect Dis. 2008;8:

7 Récepteurs : TNFR1 & TNFR2 * Pfeffer K et al. Cell 1993;73: * Peschon JJ et al. J Immunol 1998;160:

8 tmTNFα Clivage (TNFα converting enzyme) sTNFα TNFα Fixation (TNFR) NFκBJun Kinase Cascade intracellulaire Cellule effectrice Lymphocyte T Monocytes Macrophage Réponses immunitaire et inflammatoire ; Croissance/mort cellulaire ; Développement cellulaire ; Oncogenèse ; Réponse au stress.

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10 MacDonald TT et al. Clin Exp Immunol 1990;81:301-5

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13 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation

14 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation

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16 InfliximabAdalimumabCertolizumab Structure Chimérique IgG1 κ Humain IgG1 κ Humain PEG- IgG1 κ Fab Voie dutilisationIVSC LigandssTNF, tmTNF Neutralisation du sTNF [C] +++++? [C] +++ Liaison tmTNF+++ Neutralisation du tmTNF+++ Suppression cytokines+++ Apoptose+++ - CDC+++ - ADCC+++ - CDC : complement-dependent cytotoxicity ; ADCC : antibody-dependent celular cytotoxicity ; Caractéristiques

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18 tmTNFα Clivage (TNFα converting enzyme) sTNFα TNFα fixation NFκBJun Kinase Anti-TNFα ADCC CDC 2 Cascade intracellulaire Neutralisation 1 Cellule effectrice Lymphocyte T Monocytes Macrophage Altération de la signalisation cellulaire : Apoptose, suppression des cytokines 3 1. Papadakis KA et al. Annu Rev Med 2000;51:289–298 ; 2. Scallon BJ et al. Cytokine 7 (1995) 251–259 ; 3. Mitoma H et al. Gastroenterology 2005;128 :376–392.

19 Mécanismes daction mal connus : Certolizumab efficace (apoptose ?) ; Anti-TNF efficaces dans la RCH (TH2-like). Evidences : essais cliniques et non pas preuves mécanistiques. Cependant …

20 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation

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22 InductionMaintien rémission MC luminaleTARGAN 1 ACCENT I 3 MC fistulisantePRESENT 2 ACCENT II 4 1. Targan SR. et al. N Engl J Med 1997;337: ; 2. Present DH et al. N Engl J Med. 1999;340: ; 3. Hanauer SB et al. Lancet 2002; 359: 1541–49 ; 4. Sands BE et al. N Engl J Med 2004;350: Linfliximab est efficace dans la MC AMM 2000 (induction)/2003 (entretien) Remicade est indiqué dans : le traitement de la maladie de Crohn active, sévère… le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée …

23 * Rutgeerts P. et al. N Engl J Med 2005;353: InductionMaintien rémission ACT 1 *ACT 2 * Linfliximab est efficace dans la RCH AMM 2006 Remicade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients qui nont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel …

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25 Ladalimumab est efficace dans la MC luminale 1. Hanauer SB et al. Gastroenterology 2006;130:323– Colombel JF et al. Gastroenterology 2007;132:52–65. InductionMaintien rémission CLASSIC I 1 CHARM 2 AMM 2007 Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui nont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur

26 Adalimumab dans la RCH Absence dessais contrôlés randomisés versus placebo

27 Peyrin-Biroulet L et al. World J Gastroenterol 2007;13:

28 Oussalah A. et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28: Suivi médian 42 semaines ; 32,5 % de bénéfice clinique sous adalimumab à 23 mois 46,2 % de colectomie. 32,5% 46,2%

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30 Le certolizumab est efficace dans la MC luminale 1. Schreiber S et al. Gastroenterology Sep;129(3): William J. Sandborn et al. N Engl J Med 2007;357: Schreiber S. et al. N Engl J Med 2007;357: InductionMaintien rémission SCHREIBER 1 PRECISE I 2 PRECISE II 3 Pas dAMM (ATU 3 e ligne uniquement)

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32 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: Induction de la rémission à S4 NNT = 9

33 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: Maintien de la rémission à S NNT = 4

34 Maintien de la rémission à S NNT = 13 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:

35 Risk difference Difference in effect : treatment minus placebo (CI 95%) Weight (%) SCHREIBER 2007 (Precise 2) CERTO10% (15-36%)12 COLOMBEL 2007 (CHARM) ADA20% (6-35%)37 Anti-TNFControls SANDS 2004 (ACCENT II) IFX5215% (3-27%) Total (Heterogeneity, P = 0.78)10016% (8-25%) Fermeture des fistules à S20-30 NNT = 6 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:

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37 Infliximab S0, S2, S6 > placebo Rémission clinique, RR = 3,2 Rémission endoscopique, RR = 1,88 Réponse clinique, RR = 1,99 Prévention de la on colectomie à 3 mois, RR = 0,44 S8 Lawson MM et al. Cochrane Database Syst Rev Jul 19;3:CD005112

38 InfliximabAdalimumabCertolizumab MC luminale inductionAMM ATU 3e ligne MC luminale entretienAMM ATU 3 e ligne MC fistulisante inductionAMMNON- MC fistulisante entretienAMMNON- RCH inductionAMM absence dessai contrôlé randomisé vs. placebo RCH entretienAMM Efficacité des anti-TNF : récapitulatif

39 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation

40 Maladie de Crohn 1. Où doit-on positionner linfliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top- down ? 2. Peut-on arrêter linfliximab chez des patients avec une MC quiescente depuis plus de 6 mois ? 3. Linfliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ?

41 Maladie de Crohn 1. Où doit-on positionner linfliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top- down ? Anti-TNF α immunosuppresseurs Corticoïdes 5-aminosalycilates STEP UP TOP DOWN

42 D'Haens G et al. Lancet 2008;371:660-7 Infliximab S0, S2, S6 Puis, infliximab on demand Traitement conventionnel Patients avec MC CDAI > 200 S 26 : rémission sans CTC et sans résection intestinale S 52 : rémission sans CTC et sans résection intestinale

43 D'Haens G et al. Lancet 2008;371:660-7

44 Maladie de Crohn 1. Où doit-on positionner linfliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top- down ? 2. Peut-on arrêter linfliximab chez des patients avec une MC quiescente depuis plus de 6 mois ? 3. Linfliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ?

45 Essai STORI - GETAID Arrêt de linfliximab chez des patients sous (IFX + AZA) > 1 an en rémission depuis plus de 6 mois. Objectif primaire = identification du sous-groupe de patients à faible risque de rechute. Louis E. UEGW Abstract.

46 Maladie de Crohn 1. Où doit-on positionner linfliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top- down ? 2. Peut-on arrêter linfliximab chez des patients avec une MC quiescentes depuis plus de 6 mois ? 3. Linfliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ?

47 Regueiro M. Gastroenterology (2008) In Press doi: /j.gastro

48 RCH sévère Infliximab OU Ciclosporine ?

49 Rectocolite hémorragique sévère [1] 1. Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811/ 2. Seo M et al. Am J Gastroenterol Aug;87(8): Lindgren SC et al. Eur J Gastroenterol Hepatol Oct;10(10): RCH en poussée sévère (index de Seo 2 > 150) Corticoïdes IV infliximabPlacebo J 90 : Colectomie OU Mortalité J 3 : Fulminant colitis index 3 > 8 J 5-7 : index de Seo 2 > 150 CORTICORESISTANCE

50 Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811 P=0,017 ; Odds ratio = 4,9

51 Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805– % 33%

52 Etude cysif (GETAID) … en cours RCH sévère corticoresistante : randomisation Cyclosporine 2mg/kg/jour (IV) pendant 7 jours n = 50 IFX 5 mg/kg S0, S2 et S6 n = 50 Jour 7 : rémission clinique Jour 98 : rémission clinique sans corticoïdes Néoral® 4 mg/kg/j Pendant 3 mois

53 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation

54 Thiopurines … warning ! Avantages de lassociation AZA + IFX : Réduction de lapparition des Anticorps Anti-IFX ; Réduction de la perte de réponse et des réaction dintolérance. Cohorte CESAME [1] Surrisque de LMNH (incidence standardisée = 2,07) ; Association avec les thiopurines. 17 cas de Lymphomes T hépatospléniques [2-5] MC = 13 ; RCH = 3 ; PR = 1 ; Mortalité = 100% ; Thiopurines = 94% cas. 1. Beaugerie L et al. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A116–7. 2. Mackey AC et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-7 ; 3. Zeidan A et al. Leuk Lymphoma 2007 ;48: ; 4. Thayu M. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;0: Shale M et al. Gut Dec;57(12):

55 Stratégies « dépargne des thiopurines » 1. Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à lIFX dans linduction de la rémission ? 2. Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à lIFX pour le maintien de la rémission ?

56 Stratégies dépargne des thiopurines 1. Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à lIFX dans linduction de la rémission ? Essai SONIC 2. Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à lIFX pour le maintien de la rémission ?

57 Colombel JF. UEGW Abstract. Essai - SONIC

58 Rémission sans corticoïdes à S26 Colombel JF. UEGW Abstract. Essai - SONIC

59 Cicatrisation muqueuse endoscopique à S26 Colombel JF. UEGW Abstract. Essai - SONIC

60 Stratégies dépargne des thiopurines 1. Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à lIFX dans linduction de la rémission ? 2. Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à lIFX pour le maintien de la rémission ? Van Assche G. et al.

61 Patients avec MC en rémission IFX + AZA > 6 mois IFX + AZA IFX + Placebo Deux objectifs primaires, proportion de patients (le long de létude) : 1.Optimisation de la dose dIFX 2.Arrêt de lIFX Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

62 Perte de réponseintolérance

63 Van Assche G. Gastroenterology 2008;134: Signification clinique des résultats ? Données à long terme ? (au-delà de 104 S). Signification clinique des résultats ? Données à long terme ? (au-delà de 104 S).

64 Que peut-on retenir … ? Induction : IFX + AZA > IFX > AZA Maintien : IFX + AZA = IFX monothérapie Induction : IFX + AZA > IFX > AZA Maintien : IFX + AZA = IFX monothérapie ECR : comparer après induction par (AZA + IFX), 3 bras : IFX, AZA, IFX+ AZA. ECR : comparer après induction par (AZA + IFX), 3 bras : IFX, AZA, IFX+ AZA.

65 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation

66 Anticorps anti « Anti-TNF » InfliximabAdalimumabCertolizumab 6-61%2,6-5%12% Réduction de la concentration Réduction de lefficacité 1,2 1.Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. N Engl J Med 2003;348:601–8 ; 2.Humira (adalimumab). Abbott Park, IL: Abbott Laboratories; 2005 ; 3.Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, et al. Gastroenterology 2003;124:917–24 Hypersensibilité

67 Induction de la rémission à S4 après intolérance ou perte de réponse à linfliximab GAIN * * Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146: Adalimumab efficace dans la MC après perte de réponse ou intolérance à linfliximab

68 Essai GAIN P = 0,001 P < 0,001 * Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146:

69 Plan de lexposé Caractéristiques et mécanismes dactionEfficacité des anti-TNFα dans les MICIQuestions non résoluesAssociation infliximab-thiopurinesImmunogénicitéSécurité dutilisation (safety)

70 Mortalité : P = 0,74Cancers : P = 0,39 Infections sévères : P = 0,72 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: Non significatif

71 Cependant … Population ECR = population générale MICI ? Délai de suivi trop courte pour la détection de certains effets secondaires (cancer). Tous les ECR population occidentale avec une faible prévalence et incidence de tuberculose.

72 ECR Anti-TNF ECR Anti-TNF

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74 Peyrin-Biroulet L. et al. Lancet 2008; 372: 67–81 cytokines Blocage LT Anti-adhésion Fact. Croiss. cytokines

75 Traitement agressif Anti-TNF précoce et indiscriminé Traitement « à la carte » Réservé : aux formes sévères

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78 TNFR1 Expression des gènes Cascade intracellulaire Cellule effectrice 1 TNFR2 NFκB Cascade intracellulaire Cellule effectrice 2 Kassiotis G et al. J Exp Med 2001;193:427–434 ; Kollias G et al. Curr Dir Autoimmun 2002;5:30– 50 ; Owens T et al. Nat Med 2001;7:161–166 ; Locksley RM et al. Cell 2001;104:487–501 ; Aggarwal BB. Nat Rev Immunol. 2003;3:745–756. INFLAMMATIONPROCTECTION

79 Roland E. Kontermann et al. J Immunother Apr;31(3): IZI-06.1

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81 IFX, ADA et CTZ … efficaces dans linduction et le maintien de la rémission MC. Seul linfliximab est validé dans la RCH. Induction rémission MC : (IFX + AZA) > IFX > AZA ! Strategie therapeutique après 6 mois (IFX + AZA) chez de spatients Monothérapie IFX après 6 mois (IFX + AZA) à définir ! Arrêt IFX en cas de MC quiescente = actuellement non recommandé ; Colite aiguë sévère : infliximab OU ciclosporine ? « Safety » documentée en Europe et USA ; Quy a t-il après les anti TNF-α ? Nouvelles stratégies OU nouvelles pistes ?


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