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UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –SAIDA FACULTE DES SCIENCES DEPARTEMENT DE BIOLOGIE UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –SAIDA FACULTE DES SCIENCES DEPARTEMENT DE BIOLOGIE.

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1 UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –SAIDA FACULTE DES SCIENCES DEPARTEMENT DE BIOLOGIE UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –SAIDA FACULTE DES SCIENCES DEPARTEMENT DE BIOLOGIE Les caractéristiques des médicaments Mécanisme daction des médicaments Mécanisme dépendants des récepteurs cellulaires : récepteurs membranaires récepteurs intracellulaires Mécanisme indépendant des récepteurs cellulaires Transferts ioniques Enzymes Autres actions Les Antidépresseurs Pharmacologie moléculaire Pr.Miloud SLIMANI 1Pr SLIMANI.M

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3 Conditions nécessaires à une interaction moléculaire Pour que deux molécules, soit deux macromolécules, soit une macromolécule et un médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir l'une avec l'autre, elles doivent se rencontrer et avoir une certaine complémentarité structurale et électronique. Complémentarité structurale et électrostatique 3Pr SLIMANI.M

4 Conformation Une molécule ne possède qu'une seule configuration mais elle peut, si elle comporte des liaisons simples, prendre différentes conformations en raison de la libre rotation des atomes autour des liaisons simples. A chaque conformation correspond une « forme » particulière de la molécule dans l'espace La possibilité de changer de conformation donne aux molécules une flexibilité leur permettant de s'adapter les unes aux autres dans l'espace. On parle dans ce cas de conformations induites. Cette adaptabilité conformationnelle joue un rôle déterminant dans la plupart des phénomènes biologiques.. 4Pr SLIMANI.M

5 Cons é quences des interactions m é dicament/cible La liaison d un m é dicament à un r é cepteur est l é tape n é cessaire à une suite de r é ponses. Elle peut induire : -Un changement de conformation du r é cepteur ; c est le cas des canaux ioniques par exemple : ceci modifie l activit é du r é cepteur (passage s é lectif d ions dans le cas des canaux ioniques) -Des modifications de la distribution des charges é lectroniques, des é changes de protons … -L activation de prot é ines, ce qui conduit à une cascade de modifications :-- o Production des nouvelles substances, appel é es messagers intracellulaires, qui initient des voies de signalisation du message o R é gulation de facteurs de transcription Mais, qu il s agisse de liaisons faibles ou fortes, l effet d un m é dicament d é pend de sa cible. 5Pr SLIMANI.M

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8 Mécanisme d'action des médicaments au niveau moléculaire Les médicaments sont des molécules, parfois des éléments, qui interagissent d'une manière le plus souvent spécifique avec certaines des molécules endogènes qu'ils rencontrent. Ces interactions sont à l'origine de leurs effets bénéfiques et indésirables ainsi que des biotransformations qu'ils subissent. Ils peuvent aussi interagir avec les constituants d'un micro-organisme, bactérie, virus... La plupart des médicaments ont un faible poids moléculaire, inférieur à Quand leur poids moléculaire est élevé, il s'agit en général de polypeptides analogues aux molécules endogènes. Les molécules endogènes sur lesquelles agissent les médicaments sont presque toujours des macromolécules: enzymes, récepteurs, canaux etc. La liaison qui s'établit entre le médicament et sa cible endogène est parfois de type covalent et le plus souvent de type interaction faible. 8Pr SLIMANI.M

9 1-Caract é ristiques des m é dicaments et m é canisme d action mol é culaire 1.1 Cibles des m é dicaments Les cibles des m é dicaments actuels sont peu nombreuses par rapport à la multiplicit é des cibles potentielles issues des connaissances r é centes. En effet, aujourd hui, on note l existence d environ 3000 substances utilis é es comme m é dicaments mais uniquement 500 cibles. Les deux classes de cibles les plus importantes sont les r é cepteurs membranaires des m é diateurs (45% des cibles actuelles) et les enzymes (28%). Les canaux ioniques (5%) et les r é cepteurs nucl é aires (2%) sont d autres cibles potentielles des m é dicaments. 9Pr SLIMANI.M

10 Mécanismes daction Actions non-spécifiques : propriétés physico-chimiques Pansements gastriques, intestinaux Modificateurs de léquilibre acido-basique Modificateurs de léquilibre osmotique (mannitol) Actions spécifiques : interactions avec des macromolécules Lipides Amphotéricine B : agent surfactant à propriété antifongique Acides nucléiques Agents anticancéreux Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes, transporteurs 10Pr SLIMANI.M

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12 Classification des récepteurs Récepteurs membranaires Liaison directe avec un effecteur (canal ou enzyme) Récepteurs-canaux : R. nicotinique à lacétylcholine … Récepteurs-enzymes : R. à linsuline (activité tyrosine-kinase) … Liaison indirecte avec un effecteur Récepteurs couplés aux protéines G : R. muscarinique à lacétylcholine … Récepteurs intra-cellulaires Récepteurs facteurs de transcription Conséquences Délais dapparition et durées des effets 12Pr SLIMANI.M

13 Spécificité Amplification 13Pr SLIMANI.M

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15 Mod è le de fonctionnement des r é cepteurs coupl é s aux prot é ines G 15Pr SLIMANI.M

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18 - stimulation des récepteurs adrénergiques(effecteur = phospholipase C) en particulier vasculaire La phospholipase C, activée par la protéine G, hydrolyse le phosphatidyl inositol diphosphate et donne ainsi deux seconds messagers : l'inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) - IP3 provoque la libération de Ca++ intracellulaire (à partir du réticulum sarcoplasmique) et ainsi, l'augmentation du [Ca++] intracellulaire permet la contraction des fibres musculaires lisses vasculaires. (explique l'origine du Ca qui se combine à la calmoduline dans le cas de la stimulation des fibres musculaires lisses) - DAG stimule la protéine kinase C gui phosphoryle des protéines et des canaux ioniques (surtout calciques). 18Pr SLIMANI.M

19 -stimulation des récepteurs beta 2 des fibres musculaires lisses (vasculaires, bronchiques, et utérines) Le Ca++ combiné à la calmoduline active la myosine kinase qui phosphoryle la myosine. La myosine phosphatée se combine avec l'actine pour permettre la contraction.Inhibiteur des phosphodiesterases.les phosphodiesterases désactivent lAMPc.Les inhibiteurs de cet enzyme tel la théophiline augmentent la concentration intracellulaire en AMPc.Au sein des fibres musculaires lisses bronchiques, cette augmentation se traduit par une relaxation comme dans le cas de la stimulation des récepteurs beta Par exemple, la stimulation des R beta 2 pulmonaires (avec du salbutanol) entraîne une broncho-dilatation. Le salbutanol est donc préconisé pour le traitement de l'asthme. 19Pr SLIMANI.M

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21 L'effet observé dépend donc essentiellement de la nature de ; il y a différents types de sous-unités, notamment les s et i, qui sont présentes dans la quasi-totalité des cellules 1.L'ao (o pour other = autre) des prot é ines Go, parmi lesquelles on peut distinguer des prot é ines Gp, Gk, GCa. 1.Gp qui modulent l'activit é de la phospholipase C. Il s'agit en g é n é ral d'une activation, mais une inhibition par stimulation de certains r é cepteurs muscariniques a é t é d é montr é e. 2.Gk qui modulent l'ouverture des canaux potassiques. 3.GCa qui modulent l'ouverture des canaux Ca2+. 21Pr SLIMANI.M

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23 Effets sur les sécrétions (récepteurs M3) Par action sur la phospholipase C, l'acétylcholine augmente les sécrétions digestives (salive abondante), bronchiques (encombrement bronchique), cutanées (sueurs) et lacrymales. Effets sur l'œil (récepteurs M3) L'acétylcholine tend à donner un myosis avec diminution du diamètre de l'iris, ce qui facilite l'écoulement de l'humeur aqueuse et tend à abaisser la pression intra- oculaire. Effets centraux Les effets muscariniques au niveau du système nerveux central sont complexes et encore mal connus. Selon les conditions, la stimulation des récepteurs muscariniques post-synaptiques provoque une dépolarisation ou une hyperpolarisation. Chez l'animal, leur stimulation entraîne une facilitation de l'apprentissage mais aussi une hypothermie, des tremblements, des convulsions Il existe plusieurs types de récepteurs muscariniques appelés M1, M2, M3, les plus connus, M4 et M5, couplés aux protéines G. Schématiquement, les récepteurs M1 et M3 sont couplés à la phospholipase C qui entraîne une élévation de l'inositol-triphosphate, IP3, du diacylglycérol, DAG, et du Ca2+; les récepteurs M2 sont couplés aux canaux K+ dont ils favorisent l'ouverture et à l'adénylcyclase qu'ils inhibent 23Pr SLIMANI.M

24 Cibles de médicaments : canaux ioniques Actions sur les canaux Bloqueurs, ouvreurs Canaux dépendant du voltage Canaux sodium Fibre nerveuseanesthésiques locaux Cœuranti-arythmiques Reindiurétiques Canaux calcium Muscles lissesvasodilatateurs Canaux dépendant dun agent intracellulaire Canaux potassiumsulfamides antidiabétiques 24Pr SLIMANI.M

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28 Figure du haut : Condition normale physiologique. Après ouverture du canal sodique par liaison de l'acétylcholine, le récepteur passe par un état désensibilisé avant de revenir au stade de repos ou d'être renouveller. Figure du bas : Condition toxicomaniaque tabagique. La nicotine remplace l'acétylcholine et surstimule le récepteur nicotinique. Puis le récepteur est inactivé à long terme et son renouvellement est bloqué par la nicotine 28Pr SLIMANI.M

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32 ANESTHESIQUES :ANESTHESIQUES BARBITURIQUES Thiopental : PENTHOTAL Médicament très utilisé. Il induit rapidement une narcose profonde de durée brève. La baisse de lactivité métabolique cérébrale et du débit sanguin cérébral entraînent une diminution de la pression intracrânienne. Cet effet est mis à profit en réanimation neurologique et neurochirurgicale. Mécanisme daction : Le thiopental facilite et potentialise laction de lacide gamma aminobutyrique (GABA). Il augmente la fréquence douverture des canaux chlorés et prolonge leur durée douverture. Le passage intracellulaire de chlore entraîne une hyperpolarisation de la membrane, créant un potentiel inhibiteur post-synaptique. Lactivité neuronale est alors déprimée. La plupart des anesth é siques potentialisent l'action du GABA sur son r é cepteur, soit en augmentant l'affinit é de ce neurom é diateur pour son r é cepteur, soit en augmentant la dur é e et la probabilit é d'ouverture du canal chlore o ù est localis é le r é cepteur GABA A.. 32Pr SLIMANI.M

33 Les anesthésiques locaux sont des médicaments qui, en inhibant la conduction nerveuse là où ils sont administrés, rendent insensible à la douleur le territoire correspondant à cette innervation. Le médicament de référence de ce groupe est la lidocaïne. En réduisant la perméabilité membranaire aux ions Na +, les anesthésiques locaux inhibent la dépolarisation et la conduction nerveuse. Ils ne bloquent pas l'orifice externe du canal mais l'orifice intracellulaire et doivent donc pénétrer à l'intérieur de la cellule pour agir Ce sont des bases faibles de pKa compris entre 7,6 et 8,9. Ainsi, au pH de l'organisme, ces molécules sont fortement ionisées et diffusent largement dans les liquides intra et extracellulaires. Leur coefficient de partage entre un solvant organique et une solution tampon est supérieur à 1, ce qui leur confère une grande facilité à traverser les membranes biologiques. 33Pr SLIMANI.M

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35 Fig. :Représentation des deux molécules d'AL les plus utilisées : la lidocaïne en haut et la bupivacaïne au milieu. En bas, sont séparés les trois groupements fonctionnels importants : le noyau aromatique lipophile à gauche, le groupement amine tertiaire à droite avec un résidu plus ou moins encombrant à droite, enfin au milieu, la chaîne intermédiaire, ici une liaison amide. 35Pr SLIMANI.M

36 ACTION À L'ÉCHELLE MOLÉCULAIRE ET CELLULAIRE Les AL agissent principalement en bloquant le canal sodique responsable de la partie initiale du potentiel d'action (au niveau des nerfs, mais aussi des cellules de Purkinje du myocarde, des cellules musculaires diverses et de certaines cellules endocrines) Les anesthésiques locaux agissent principalement par l'intérieur de la cellule à la différence des toxines qui se fixent à l'extérieur (TTX=tétrodotoxine). Ils doivent pénétrer dans la membrane phospholipidique pour agir d'une part, à l'intérieur de la membrane elle-même où il semble exister plusieurs sites de liaison hydrophobes et d'autre part, à l'intérieur du cytoplasme. Cette dernière voie (hydrophile) est le fait de la forme ionisée de la molécule alors que la première (hydrophobe) est le fait de la forme neutre. Les amines quaternaires qui portent en permanence une charge positive n'agissent que sur la voie hydrophile intracytoplasmique Les ALs traversent la membrane et agissent principalement par voie cytoplasmique. La théorie du récepteur modulé veut que les ALs (principalement les agents d'action longue) se fixent plus fortement au récepteur dans son état ouvert ou inactivé; ainsi, les ALs restent piégés dans le pore. 36Pr SLIMANI.M

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40 L'activation du r é cepteur R1 par le messager M entra î ne des effets cytoplasmiques, l'activation du r é cepteur R2 entra î ne des effets nucl é aires; M = messager, R = r é cepteur membranaire, C = cytoplasme, N = noyau de la cellule 40Pr SLIMANI.M

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42 Interaction avec le métabolisme dune substance endogène Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation dune substance endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes daction des médicaments. Exemples : Inhibition de la synthèse de langiotensine II à partir de langiotensine I (= inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine). Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de lHMG-CoA réductase (hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la synthèse de lacide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme daction principal des statines). Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle doxydo-réduction de la vitamine K (base du mécanisme daction des anti- coagulants oraux). 42Pr SLIMANI.M

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45 Récepteurs-enzymes Le récepteur possède lui-même une activité enzymatique. Son activation par le messager module cette activité qui est de type kinase ou phosphatase ou guanylate cyclase : 1.de type protéine kinase. La plupart d'entre eux sont des récepteurs tyrosine kinases, désignés habituellement par RTK, un des plus connus étant le récepteur à l'insuline. Le récepteur de l'insuline est formé de deux sous-unités et de deux sous-unités ß. 2 sous-unités extracellulaires : elles interviennent dans la fixation et la reconnaissance de l'insuline grâce aux carbohydrates périphériques. - 2 sous-unités β transmembranaires : elles portent l'activité catalytique engendré par la liaison hormone/récepteur. - un pont disulfure lie chaque unité a à une b 45Pr SLIMANI.M

46 Il existe des vésicules de recyclage qui contiennent uniquement les récepteurs et qui fusionne avec la membrane plasmique. Il existe 2 voies de régulation immédiate : - Down regulation : quand augmentation des complexes recepteur- insuline, on observe une baisse des recepteurs dans la membrane plasmique - Up regulation : quand diminution des complexes récepteur-insuline, on observe une hypersensibilisation des récepteurs à l'insuline Lors de la stimulation par l'insuline, il y a autophosphorylation de la partie intracellulaire du récepteur (un groupe -OH porté par un résidu tyrosyl devient -O-P) et phosphorylation de l'IRS (insulin receptor substrate) attenant au récepteur ( R-OH R-O-P ). Ces protéines dont la phosphorylation s'effectue sur un groupe OH enclenchent des réactions enzymatiques qui seront à l'origine des effets biologiques observés. 46Pr SLIMANI.M

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48 Récepteur tyrosine kinase 48Pr SLIMANI.M

49 Mécanisme cellulaire 2 voies d'action sont possibles * Stimulation de l'activité tyrosine kinase intrinsèque du récepteur --> phosphorylation d'une sérine kinase --> phosphorylation protéique --> activation d'enzymes * Activation d'une protéine G puis d'une phospholipase C qui agit sur un glycosylphosphoinositol --> libérant: - du glycosylinositolphosphate : déphosphorylation de certaines protéines. - Du diacylglycérol qui active une protéine kinase C Conclusion : l"insuline entraîne à la fois des phosphorylations et des déphosphorylations de protéines dans une même cellule. Ainsi elle peut activer et désactiver différentes enzymes en même temps. 49Pr SLIMANI.M

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51 Les effets de linsuline Elle augmente la captation du glucose par le muscle, le foie, le cerveau, le tissu adipeux. Elle augmente la glycogénèse Elle diminue la glycogenolyse. Elle diminue la lipolyse et augmente la proteinosynthèse (inhibe la néoglucogénèse à partir des acides aminés). La conséquence de ces différents effets : la baisse de la glycémie. En outre, elle augmente la captation cellulaire du potassium doù risque dhypokaliémie lors du traitement par insuline iv du coma acido-cétosique, possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipogénèse doù le risque de prise de poids si la dose de linsuline dépasse les besoins 51Pr SLIMANI.M

52 Exemple 2 : Laspirine, ou acide acétylsalicylique, est le chef de file des salicylates et fait partie de la famille des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Son mécanisme daction principal est Iinhibition de la synthèse des prostaglandines à partir de lacide arachidonique. Celle-ci sexerce par Iintermédiaire de linhibition de la cyclo-oxygénase (COX) (Il existe deux isoformes de COX : la cyclo-oxygénase 1 qui est constitutive dans les tissus et la cyclo-oxygénase 2 qui est induite par les phénomènes inflammatoires), enzyme clé de la cascade enzymatique aboutissant à la formation des prostaglandines et du thromboxane A2. Les thromboxanes sont des hormones à effet vasonconstricteurs. Elles engendrent une augmentation de la préssion artérielle Elles activent aussi l'agrégation des plaquettes et aident à la coagulation sanguines et au thrombus ou caillot sanguin d'où elle tire son appellation 52Pr SLIMANI.M

53 voie de biosynthèse des prostaglandines, des thromboxanes et de la prostacycline. On constate que ces trois médiateurs ont des intermédiaires communs, les prostaglandines H et G. L'inhibition des COX, enzymes qui permettent la synthèse de ces intermédiaires, inhibe donc la production de tous ces médiateurs. Notons que l'effet antiinflammatoire des corticoïdes est obtenu par inhibition des phospholipases qui libèrent l'acide arachidonique. 53Pr SLIMANI.M

54 Laspirine est en grande partie liée aux protéines ; la fixation aux protéines plasmatiques est de 50 à 90 %. Laspirine passe la barrière foetoplacentaire et dans le lait.Les effets cliniques qui en découlent : Les prostaglandines sensibilisent les terminaisons nerveuses aux stimuli nociceptifs, mécaniques ou chimiques, en abaissant leur seuil de réponse à la douleur. Linhibition de la synthèse des prostaglandines par laspirine explique son action analgésique Les prostaglandines sont des hormones synthétisées localement et interviennent dans le processus d'inflammation. Ce sont des molécules formées à partir de l'acide arachidonique (produit de lhydrolyse des phospholipides) par intervention de la cyclo-oxygénase (COX) qui est une enzyme bifonctionnelle, catalysant à la fois la cyclo-oxygénation (cyclo- oxygenase) et peroxydation (peroxydase) 54Pr SLIMANI.M

55 Laspirine subit un très intense métabolisme de premier passage hépatique. Elle est hydrolysée au niveau du sang et des tissus par les estérases en acide salicylique et acide acétique. Aux très faibles doses daspirine (30 mg/j), laspirine est ainsi presque complètement métabolisée lors de son premier passage hépatique et seul son métabolite lacide salycilique (inhibiteur lui-même aussi mais de manière réversible de la COX 1) se retrouve présent dans la circulation systémique A ces doses, lagrégation irréversible des plaquettes seffectue ainsi uniquement lors de son passage dans la circulation porte. Comme cette inhibition est irréversible et comme les plaquettes ne peuvent resynthétiser la cyclo-oxygénase, ladministration répétée de ces faibles doses daspirine va induire une inhibition cumulée de lagrégation plaquettaire par addition lors de chaque passage des plaquettes au contact de laspirine dans la circulation porte 55Pr SLIMANI.M

56 Mode d'action de l'aspirine L'aspirine réagit avec la fonction alcool de la sérine 530 qui est un acide aminé qui constitue le site actif des COX (530 désigne sa position dans la protéine). Celle-ci est acétylée : la fonction acétyle de l'aspirine se fixe sur l'oxygène de la sérine 530. L'acide- acétylsalicylique se transforme en acide salicylique. Le site actif des COX est donc encombré par le groupement acétyle : cette inhibition est irréversible. Par ailleurs, dans la plupart des médicaments, l'aspirine se trouve en majorité sous forme d'ions acétylsalicylate. De plus lors de son passage dans l'intestin, les molécules d'acide acétylsalicylique se transforment en ions acétylsalicylate. Par conséquent, une fois la sérine acétylée, il reste un ion salicylate (chargé négativement) qui interagit avec le site actif des COX(chargé positivement). Ceci ferme l'accès à l'acide arachidonique, la molécule que les COX transforment en prostanoïdes. Par conséquent, les prostanoïdes ne sont plus produites. 56Pr SLIMANI.M

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60 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire: Le transport des ions et des petites molécules organiques à travers les membranes cellulaires nécessite généralement une protéine de transport. Selon les cas, ce transport sera passif ou au contraire actif et nécessitant de l'ATP. Un certain nombre de médicaments ont pour cible ces transporteurs. Laction stimulatrice ou inhibitrice dépend du système concerné Ces systèmes de transport sont la cibles de médicaments qui les bloquent. Par exemple, les digitaliques inhibent la Na+/K+ ATPase du cardiomyocyte, modifiant ainsi l'équilibre ionique et l'activité des autres systèmes de transport de la cellule. Il en résulte une augmentation du contenu sodique du cytosol et secondairement un accroissement de la quantité de calcium disponible pour la contraction Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux (xylocaïne), bloqueurs des canaux calciques, potassiques, digitaliques (= inhibiteurs de lATPase membranaire Na K), inhibiteurs de la pompe à protons au niveau gastrique. 60Pr SLIMANI.M

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66 Canaux calciques ( inhibiteurs calciques).après activation par dépolarisation, la concentration en Ca ++ libre intracellulaire sélève..ce mécanisme est à la base de nombreux processus physiologiques..la fibre musculaire lisse (vaisseaux surtout) réagit en se contractant ; la vasoconstriction entraîne laugmentation de la pression artérielle Les inhibiteurs calciques: bloquent les canaux Ca ++ voltage dépendants ; il y a vasorelaxation,diminution de la pression artérielle.indiqués pour le traitement de lhypertension artérielle Cotransport Na + /K + /Cl - ( diurétiques) les diurétiques de lanse (furosémide) inhibent au niveau rénal ce cotransport.ils empêchent la réabsorption de sodium le sodium et le chlore sont éliminés et entraînent de leau : de la diurèse 66Pr SLIMANI.M

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68 Les antidépresseurs : Le m é canisme d action des antid é presseurs est largement centr é sur l impact synaptique de ces m é dicaments. Beaucoup d arguments plaident en faveur d une neurobiologie propre de la d é pression, fond é e sur les syst è mes monoaminergiques. Lors d é pisodes d é pressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradr é nergique et s é rotoninergique) est diminu é e, offrant ainsi aux th é rapeutes une corr é lation anatomo-clinique de la d é pression pouvant s expliquer par la down regulation des r é cepteurs b é ta-adr é nergiques, la diminution d AMPc. Cependant d autres grands syst è mes de neurotransmission sont impliqu é s de fa ç on plus ou moins partielles dans la d é pression, citons le syst è me cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) 68Pr SLIMANI.M

69 Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour dautres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT). La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types denzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Cest à ce niveau quagissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. Cest à ce niveau quinterviennent les antidépresseurs tricycliques ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique 69Pr SLIMANI.M

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