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1. 2 Processus complexe –échelle cellulaire +++ (test en phase liquide) –Maintenir le sang liquide et à linterieur des vaisseaux.

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1 1

2 2 Processus complexe –échelle cellulaire +++ (test en phase liquide) –Maintenir le sang liquide et à linterieur des vaisseaux

3 3 Facteurs de Coagulation Inhibiteurs de la Coagulation Inhibiteurs de la Fibrinolyse Activateurs de la fibrinolyse

4 4

5 5

6 6

7 7

8 8

9 9

10 10

11 11 Tranexanic acid

12 12 Wheeler AP, Chest 2010

13 13 CONDITIONS PREANALYTIQUES TRES IMPORTANTES prélèvement sur tube citraté (chélateur du calcium) prélèvement sur tube citraté (chélateur du calcium) ponction veineuse franche, garrot < 1 min ponction veineuse franche, garrot < 1 min si possible prélever un tube sec avant si possible prélever un tube sec avant ne pas prélever le tube citrate après un tube contenant un autre anticoagulant (EDTA, héparine… ) ne pas prélever le tube citrate après un tube contenant un autre anticoagulant (EDTA, héparine… ) remplir le tube correctement (Rapport 1:9) remplir le tube correctement (Rapport 1:9) agitation douce agitation douce délai dacheminement + réalisation < 4H délai dacheminement + réalisation < 4H

14 14 H 76 ans H 76 ans Ecchymoses + hématomes diffus Ecchymoses + hématomes diffus Hémarthrose du genou droit Hémarthrose du genou droit Absence de défaillance viscérale Absence de défaillance viscérale Que faites vous en première intention ?

15 15 H 76 ans H 76 ans Traitement : HTA sous ARA-II Traitement : HTA sous ARA-II ATCD ATCD Appendicectomie enfance Cholecystectomie il y a 10 ans Chirurgie sans complication ni particularité

16 16 Résultats des tests dhémostase : Résultats des tests dhémostase : –NP264 x 10 9 /L –TCA112 s (T= 38 s) –TP11 sec (> 80%) –Fibrinogène2,4 g/L Quel(s) test(s) dhémostase complémentaire proposez vous ? Quel(s) test(s) dhémostase complémentaire proposez vous ? TCA M+T / dosage des cofacteurs TCA M+T / dosage des cofacteurs

17 17 Le diagnostic le plus probable : (A)CIVD (B)Anticoagulant lupique (C)Déficit en Factor XII (D)Inhibiteur du complexe prothrombinique (E)Anti-VIII acquis NP264 x 109/L TCA112 s (T= 38 s) TP11 sec (> 80%) Fibrinogène2,4 g/L Traitement spécifique en cas dhémorragie ? TCA M+T = 100 sec FVIII = 5%

18 18 Tests de coagulation

19 19 Test dhémostase Mécanismes Production destruction consommation distribution inhibition

20 20 Test dhémostase Etiologies CIVD LA / SCAP Insuffisance hépatique Hypovitaminose K Fibrinolyse

21 21 Test dhémostase Tests chronométriques Tests amidolytiques Tests immunologiques Tests moléculaires Tests globaux Test spécifiques (cofacteur)

22 22 Tests chronométriques Temps de coagulation après addition dinducteurs Vitesse de formation du caillot = automatique Tests globaux ou mesure dun Facteur de Coag Tests fonctionnels Tests dhémostase

23 23 Chromophore : para-nitroaniline (pNA), spectrophotomètrie (405 nm fixé à oligopeptide structure spécifique / enzyme Activité de lenzyme scinde le peptide et libère PNa Coloration // activit enzyme Test fonctionnel +++ Test chromogénique (amidolytique)

24 24 Tests immunologiques ELISA Latex …. Facteurs de coagulation Dosage quantitatif +++

25 25 Tests globaux Temps de céphaline Activé Temps de Quick (exprimé en TP) Temps de thrombine ACT

26 26 Tests spécifiques Facteurs de coagulation dosage fonctionnel dosage immunologique tests moléculaires Dans cet atelier : hors thrombophilie constitutionnelle

27 27 Reflète le temps requis pour générer IIa Ia Le verre active la phase contact : « voie intrinsèque » Interaction cellules / plasma 4-10 mins.4-10 mins. Temps de coagulation sur sang total

28 28 Citrate / PRP (Howell) Ca 2+ Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie intrinsèque » Interactions Plts / plasma 2 mins.2 mins. Temps de coagulation dun PRP

29 29 Temps de coagulation dun PPP citraté Phase liquide et non cellulaire Phase « déplaquettée » En excès de lagoniste Système fermé

30 30 Citrate / PPP Activateur + analogue phospholipide Ca 2+ Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie intrinsèque » sec32-35 sec Temps de coagulation dun PPP

31 31 XII XI IX VIII X V II I Temps de céphaline activé

32 32 Citrate / PPP FT (thromboplastine… ) Ca 2+ Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie extrinsèque » sec10-15 sec Temps de coagulation dun PPP

33 33 Temps de Quick (TP) VII X V II I

34 34 International Normalised Ratio (INR) Le TQ exprimé en % du rapport M/T (TP) Echelle de temps / « indexe TRT étroit » / hétérogénéité des thrombolastines limite dans linterprétation Standardisation (ISI) INR. Traitement AVK +++

35 35 Wheeler AP, Chest 2010 Traitement par AVK précoce de PC / PS ½ vie (h) Facteurs VII IX X II

36 36 Citrate / PPP Thrombine Ca 2+ Reflète le temps requis pour I Ia sec sec Temps de coagulation dun PPP

37 37 Temps de Thrombine

38 38

39 39 Dosage spécifique (test fonctionnel ou Ig) PDF / D-Dimères ….

40 40 Fibrinolysis Enzymatic degradation of fibrin Begins within a few hours of fibrin polymerization and stabilization Tracks at pace of wound healing Primary protease = plasmin Catalytic product of plasminogen activation Fibrin degradation products (FDPs) X Y D E D-D = D-dimer

41 41

42 42 Gando S, Crit Care Med 2006

43 43 Bakhtiari, K Crit Care Med 2004

44 44 Dosage spécifique (test fonctionnel ou Ig) PDF / D-Dimères …. Facteurs de coagulation I II / V / VII / X PC / AT TCA M+T (>15%) Facteurs de coagulation VIII / IX / XI XII /

45 45 thromboplastine tissulaire (FT) VII VII EXTRINSEQUE TP sec Test de coagulation activation / phase contact XII XI XI IX IX VIII VIII X V II II I INTRINSEQUE TRONC COMMUN TCA ibrine Fibrine TRONC COMMUN sec

46 46 tronccommun TP Test de coagulation X V II II I TCA TCA ibrine Fibrine M/T > 1,35TP < 70% Levi M Crit Care 2006

47 47 TP Test de coagulation activation / phase contact XII XI XI IX IX VIII VIII INTRINSEQUE TCA TCA M/T > 1,35 > 70% Levi M Crit Care 2006

48 48 thromboplastine tissulaire (FT) VII VII EXTRINSEQUE TP < 70% Test de coagulation TCA sec Levi M Crit Care 2006

49 49

50 50 Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTA Admis le 4 déc pour nécrose antérieure étendue, angioplastie et anticoagulants + antiagrégants

51 Thrombopénie NP > 50 % ou NP entre 20 et 100 gigas /L NP entre 30 et 50 % ou NP entre 10 et 20 gigas /L Absence de NP ou NP < 10 gigas /L Délai de survenue 5-10 j après introduction dune héparine ou dans les 24 h si héparinothérapie < 30 j >10 j après introduction dune héparine ou dans les 24 h si héparinothérapie entre j Autre condition Thrombose Nouvelle thrombose, réaction systémique, nécrose cutanée Extension ou rechute dune thrombose Aucun signe Diagnostic alterne Aucun Possible certain

52 52 5 x 10 9 /L J 3 hémorragie X X X 1 4Ts = 1

53 53 PLts x10 9 /L Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTA Admis le 4 déc pour nécrose antérieure étendue, angioplastie et anticoagulants + antiagrégants

54 54 Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTA Admis le 4 décembre pour nécrose antérieure étendue, angioplastie et anticoagulants + antiagrégants Reopro PLts x10 9 /L

55 55 Réaction Immunologique HNF > HBPM (?) chir > médecine (PF4) NP (HIT) +/- thromboses (HITT) Thromboses artère / veine Territoire Facteur déclenchant Incidence 1-5% CCV M/S ICU (O,2-0,4%) J5-J10 dès J1 si expo préalable HIT risque de thromboses sans TRT = 20% DC si HITT 20% *:Kelleng S, Semininars in Thrombosis and Hemostais 2008

56 56 HIT HITT 1-2% >30%

57 57 Accord fort Il faut / il est recommandé Accord faible Il faut probablement Si HNF ou HBPM : NP à linitiation ou à H24 Et NP bihebdomadaire les 3 ères semaines Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH Si exposition à une héparine 3 mois, NP à linitiation de lhéparinothérapie et à H24 TIH RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

58 58 Pre-test probality of HIT, 4T score Lo GK, J Thromb Haemost 2006

59 59

60 60 Plts >50% et > 20x10 9 /L J5-J10 Thrombose Autre diagnostic Ts > 5

61 61 Attitude diagnostique

62 62 Salicylate IPP Tests fonctionnels et ELISA

63 63

64 64

65 65 Tests biologiques diagnostiques ELISA anti F4P (Se >97%, Sp =74-86%) – FP >50% post CCV – FP : 10% patients médicaux Tests fonctionnels (Se = SP > 95%)

66 66 Accord fort Il faut / il est recommandé Accord faible Il faut probablement Si HNF ou HBPM : NP à linitiation ou à H24 Et NP bihebdomadaire les 3 ères semaines Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH Si exposition à une héparine 3 mois, NP à linitiation de lhéparinothérapie et à H24 Si score 4T<2 : pas de test de TIH Si test bio pour suspicion de TIH combiner test fonctionnel + ELISA TIH RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

67 67 Arepally G, N Engl J Med 20

68 68 4T <2 4T 4 Stop héparines danaparoïde combiner les deux tests RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

69 69 Attitude thérapeutique Créatininémie Fonction hépatique Attitude diagnostique

70 70 Accord fort Il faut / il est recommandé Accord faible Il faut probablement Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH Si score 4T 4, substituer immédiatement lhéparine par Orgaran®, Refludan®, voire Angiox® à posologie curative Si score 4T<2 : pas de test de TIH Si test bio pour suspicion de TIH combiner test fonctionnel + ELISA Si ATCD de TIH : proscrire HNF et HBPM et utiliser le Danaparoïde comme anticoagulant en 1 ère intention Si score 4T 4 arrêt de lhéparine Pas de Fondaparinux à la phase aiguë de la TIH TIH RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

71 71 Salicylate IPP

72 72 Hirsh J, Arch Intern Med 2004

73 73

74 74 Stephen M, J Crit Care 2009

75 75 Rare (très rare hors CCV) Ne pas méconnaître Ne pas attribuer par excès : 4Ts Diagnostic TRT substitutif Prévention secondaire TIH

76 76 Etiologies CIVD LA / SCAP Insuffisance hépatique Hypovitaminose K Fibrinolyse TCA / TP / TT / Fg / Plts D-Dimères – PDF / Cofacteurs II / V / VII / X TCA M+T, cofacteurs VIII / IX / XI DTI / Héparine Désordres hémostatiques acquis +++ Multiples étiologies Impact des traitements

77 77 Wheeler AP, Chest 2010

78 78 Wheeler AP, Chest 2010 Traitement héparinique TCA : mauvais test surtout en réanimation I VIII RAC HBPM ! Résistance à lhéparine ? Problème de dosage (TCA) Grossièrement : TCA = 1,5-2 x T activité anti-Xa (0,3-0,7 UI/L) DFG : Activité anti-Xa

79 79

80 80

81 81

82 82 Anticoagulants injectables en réanimation = héparines Héparine non fractionnée (HNF) Sodée IV Calcique S/C Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) S/C (mais aussi IV…) Faible dose « prophylactique » HNF : UI/kg, HBPM standard, si IMC > 35 : 50 UI/kg (?) Dose élevée « curative » HNF : 80 UI/kg bolus + 18UI/kg/h HBPM : 200 UI/kg en une ou deux injections

83 83 Efficacité biologique héparinémie Activité anti-IIa ou anti-Xa, par défaut : TCA Objectif thérapeutique Faible dose : pas de surveillance (anti-Xa entre 0,1 et 0,4 UI/L, TCA < 1,5xT) Forte dose : anti-Xa entre 0,4 - 0,7 UI/L au pic et < 0,4 UI/L en vallée anti-IIa entre 0,2 et 0,4 UI/L ou TCA correspondant (1,5 à 2,5xT) HNF calcique : à mi-course entre deux injections HNF sodée : PSE ( > 4-6 h après modification de posologie) Efficacité biologique de lHNF

84 84 Efficacité biologique : héparinémie Activité anti-Xa spécifique Objectif thérapeutique Faible dose : pas de surveillance (anti-Xa entre 0,1 et 0,4 UI/L) Forte dose : Administration biquotidienne anti-Xa entre 0,4 - 1 UI/L au pic et < 0,4 UI/L en vallée Administration unique quotidienne Anti-Xa entre 1 et 2 UI/L au pic et <0,4 UI/L en vallée HBPM Pic H+4 de linjection sous cutanée Efficacité biologique des HBPM

85 85 Anticoagulation injectable en réanimation = héparinothérapie HBPM élimination rénale risque daccumulation (hémorragie ++) si IR à forte dose (curatif) HBPM contre-indiqués si clairance créat < 20 ml/min à faible dose (préventif)

86 86 Cook D, Cur Op Crit Care 2009 Serial anti-factor Xa testing levels following 5,000 U of subcutaneous dalteparin prophylaxis Maximal peak value

87 87 Multicenter single arm study in ICU patients with creatinine clearance < 30 mL/min Bioaccumulation was defined by a trough anti-Xa level > 0.4 IU/mL 136 patients included with a mean creatinine clearance of 18 mL/min Douketis J Arch Intern Med 2008

88 88 Douketis J Arch Intern Med 2008

89 89 Douketis J Arch Intern Med 2008

90 90 Wheeler AP, Chest 2010 inhibiteurs directs de la thrombine Anti II : TCA +++ (1,5 – 3 x T) argatropan (foie) hirudine, lipérudine, bvalirudine Fandaparinux (pas en réa cf ½ vie), ACT (!) bivalirudine

91 91 ACT

92 92 Principe du temps d'écarine. La prothrombine est transformée par l'écarine en meizothrombine qui s'autocatalyse en alpha-thrombine. Cette réaction se fait en l'absence de phospholipides et d'ions calcium.

93 93 2 assays for separate applications

94 94 TEG

95 95

96 96

97 97 the Alfa & K parameters

98 98

99 99

100 100


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