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1 SYSTEMES REGULATEURS DE LHEMOSTASE Christophe Zawadzki Institut dHématologie –Transfusion, CHRU de Lille Cours P2 Séminaire n°3 « Hémostase physiologique.

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1 1 SYSTEMES REGULATEURS DE LHEMOSTASE Christophe Zawadzki Institut dHématologie –Transfusion, CHRU de Lille Cours P2 Séminaire n°3 « Hémostase physiologique » 20 octobre 2011

2 2 Role des systèmes régulateurs de lhémostase Lesquels? –Dans lhémostase primaire: aucun –Dans la coagulation: Antithrombine (AT) Système protéine C et protéine S (PC et PS) Tissue factor Pathway Inhibitor (TFPI) –Dans la fibrinolyse: 2 antiplasmine, inhibiteur de lactivateur du plasminogène (PAI) >> cf cours Dr Annabelle Dupont Rôle AT, PC et PS? –Limiter lactivation de la coagulation (fibrinoformation) au seul site de la lésion vasculaire pour éviter sa dissémination –Leur déficit: risque thrombotique veineux (thrombophilie)

3 3 La cascade de la coagulation XIIXIIa XI XIa KHPM PK IXIXa VIIIa XXa FT VII VIIa II IIa Fg fibrine XIII XIIIa surface Contact lésion tissulaire Ca 2+ VOIE INTRINSEQUE VOIE EXTRINSEQUE Va Ca 2+ PL Ca 2+ TFPI PC-PS AT FT: facteur tissulaire II: prothrombine IIa: thrombine Fg: fibrinogène PK: prékallicréine KHPM: kininogène haut poids moléculaire AT: antithrombine TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor PC: protéine C PS: protéine S PL: phospholipides fibrine insoluble héparine HBPM

4 4 Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz Il est linhibiteur du facteur tissulaire (FT) au sein du complexe TFPI-FT-FVIIa-FXa Est donc un régulateur de linitiation de la coagulation Egalement inhibiteur de la prolifération et la migration cellulaire Rôle plutôt protecteur dans lathérosclérose Pas de rôle clair en thrombose veineuse Pas de déficit constitutionnel connu >> ne fait donc pas partie du bilan de thrombophilie

5 5 Antithrombine = Serpine (Serine Protease Inhibitor) Neutralise surtout facteur IIa (thrombine) et Xa mais aussi VIIa, IXa, XIa, XIIa, kallicréine Effet inhibiteur x2000 en présence d'héparine 2 domaines importants: –Site actif ( liaison aux protéases) = ARG393 - SER394 –Site de liaison à l'héparine = AA 41 à 49 et AA107 à 156 Synthèse hépatique héparine

6 6 Système des protéines C et S Une enzyme (sérine protéase) : Protéine C Un cofacteur: Protéine S 2 récepteurs membranaires: Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor) Le complexe PC-PS inhibe les FVa et FVIIIa par protéolyse PC et PS = glycoprotéines plasmatiques synthétisées par le foie en présence de vitamine K Protéine S = liée à 60% à la C4bBP, les 40% restant libres sont actifs

7 7 Protéine C Protéine S peptide signal pro- peptide domaine Gla segment aromatique boucle sensible à la thrombine EGF1 EGF2EGF3 EGF4 EGF1 EGF2 domaine SHBG (Sex Hormone Binding Globulin-like Domain ) H2NH2N H2NH2N domaine sérine protéase COOH EGF= Epidermal Growth Factor

8 8 EPCR thrombomoduline thrombine cellule endothéliale Protéine C Protéine C activée C4b Binding Protein Protéine S facteur V activé facteur VIII activé EPCR = Endothelial Protein C Receptor Ca 2+ phospholipides

9 9 L endothélium Est physiologiquement « anticoagulant » Riche en glycoaminoglycannes (GAG): AT et TFPI Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor): activation PC PC EPCR GAGGAG TFPI IIa Xa TF Xa VIIa Adaptation daprès Roberts, Anesthesiology, 2004

10 10 Variations des taux dantithrombine, protéines C et S Antithrombine: N: 80 à 120% Diminuée modérément sous héparine et pendant la grossesse Plus basse à la naissance, se normalise à 1 an Protéine C: N: 70 à 140% Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Plus basse à la naissance, se normalise vers 15 ans Protéine S: N: 70 à 120% chez homme et femme ménopausée N: 60 à 120% chez femme non ménopausée Plus basse à la naissance, se normalise à 6 mois Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Diminuée sous oestro-progestatifs et inflammation ( C4bBP)

11 11 Déficit en antithrombine A lorigine daccidents thrombotiques veineux Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) Déficits acquis (plus fréquents): –Ins hépatique, syndrome néphrotique, thromboses étendues et CIVD –Héparines, oestro-progestatifs, L-asparaginase

12 12 Déficit en protéine C A lorigine daccidents thrombotiques veineux Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) Déficits acquis (plus fréquents): –Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses étendues et CIVD –AVK

13 13 Déficit en protéine S A lorigine daccidents thrombotiques veineux Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) Déficits acquis (plus fréquents): –Grossesse ++ –Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses étendues et CIVD –AVK, oestro-progestatifs, trait. hormonaux susbtitutifs de la ménopause, L-asparaginase –Syndrome inflammatoire


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