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Réduction pharmacologique du saignement Mathias Rossignol DAR-SMUR Lariboisière - Paris.

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1 Réduction pharmacologique du saignement Mathias Rossignol DAR-SMUR Lariboisière - Paris

2 Physiopathologie du Saignement Périopératoire -Plaie vasculaire -pathologie sous jacente (vW, hémophilie) -Coagulopathie de dilution, hypothermie -Fibrinolyse aiguë par accroissement de la concentration de plasmine circulante dans certaines situations (chirurgie cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,….)

3 DESMOPRESSINE –Minirin ® APROTININE –Trasylol®, Iniprol®, Antagosan® ACIDE TRANEXAMIQUE –Exacyl®

4 Desmopressine (Minirin ®) Analogue synthétique de l'AVP Moins vasoconstricteur Plus antidiurétique => traitement du diabète insipide central Augmentation du vWF et du VIII circulants Augmentation de la libération endothéliale de tPA... (fibrinolytique) Tachyphylaxie (libération) Améliore la fonction plaquettaire Risque d'hyponatrémie si apports hydriques purs Risque coronaire

5 Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque

6 Desmopressine en orthopédie : Chirurgie de la scoliose Etudes contrôlées

7 Indications: Déficits constitutionnels –Hémophilie A modérée –Willebrand de type I (dfct quantitatif partiel). Efficacité inconstante => test thérapeutiques –Autres thrombopathies Thrombopathies acquises –Aspirine –AINS Prescription: 0,3 mg/kg en IV 20 min délai daction : 30 min durée de leffet : 8 h Autres modes dadministration IM, SC et IN Desmopressine (Minirin ®)

8 Polypeptide (6.5 KDa) Extrait du poumon bovin Inhibiteur non-spécifique des serine-proteases Inhibe plasmine > kallikréine > PCa > thrombine Effets biologiques concentration (dose) dépendants Concentrations plasmatiques élevées et stables = administration IV continue Aprotinine

9 Plaquettes in vitro: inhibe ladhésion plaquettaire pendant la CEC: réduction de l activation plaquettaire (moins de TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit) reverse linternalisation des GpIb due à la plasmine Cellules endothéliales augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion plaquettaire in vivo) Aprotinine

10 Inflammation post-CEC: moins dinflammation sous aprotinine (effet protecteur ??) inhibe la kallicreine (bradykinine) et l activation des PNN diminue lactivation du complément par le XIIa diminue le taux dIL6 Aprotinine

11 Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque Réduction de la transfusion homologue

12 Transfusion moyenne de CGR réduite de 1,43 unitésTransfusion moyenne de CGR réduite de 1,43 unités Taux de réinterventions pour hémostase réduit de 5,2% à 1,8%Taux de réinterventions pour hémostase réduit de 5,2% à 1,8% Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque

13 AprotininOdds Ratios Favours TreatmentFavours Control Overall : Dose :High Medium Low Trigger transfusionnel: >100 Hbg Hbg < 80 Hbg Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque

14 aprotinin and OLT Porte et al, Lancet 2000; 355: multicenter (6) randomized double-blind, placebo controlled trial patients intraoperative blood loss : Moins 60% high-dose Moins 44% regular dose total amount of red blood cell transfusion : Moins 37% high dose Moins 20% regular dose thrombo-embolic events NS Suspicion of allergic reaction 4 (2 and 2) vs 0 Mortality at 30 days NS

15 Etudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en transplantation hépatique AuteurNbUnités érythrocytairesRemarques Annéemaladesplaceboaprotinine Groh * ns 1992 (6-32)(6-35) 1992 (6-32)(6-35) Marcel 44 3,02,1 ns; <0,05 pour PFC 1996 ±4,4±2, ±4,4±2,0 Garcia 80 14,413,0 ns 1997±9,7±8,0 1997±9,7±8,0 Merle * p<0,05; cirrhoses 1997 ±11± ±11±4 * publications sous forme de résumés

16 Aprotinine et résections hépatiques C. Lentschener et coll, Anesth Analg patients, 2 M UIK + 0,5 M UIK/h Pertes sanguin es (Litres) PlaApro % patients Transfus és PlaApro Nbre CGR par groupe (unités) PlaApro Nbre PFC par groupe (unités) PlaApro

17 Etude HACOL - Randomisée - double aveugle Chirurgie orthopédique lourde - Phlébographies à J 3 Samama et al, Anesth Analg 2002

18

19 Atteinte rénale Atteinte rénale Complications thrombotiques Complications thrombotiques Réactions dhypersensibilité Réactions dhypersensibilité Aprotinine : Risques

20 Aprotinine :Prévalence des réactions anaphylactiques Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113: réexpositions / 240 malades 7 réactions (2,8%) 3 sévères 3légères/modérées 1 douteuse 1,5% si délai > 200 jours 4,5% si délai < 200 jours

21 Taux docclusion des greffons aortocoronariens

22 All sites US European Females Males >62y <62y LVEF > 0.5 LVEF < 0.5 ASA Preoperatively >2 days <2 days Graft type Single Sequential or Y Distal Vessel Diameter <1.5 mm >1.5 mm Distal Vessel Quality Fair/Poor Good Alderman, J Thorac Cardiovasc Surg 1998 Risk ratio for saphenous vein graft occlusion IMAGE trial

23 Antifibrinolytiques analogues de la lysine A. tranexamique (Exacyl) A epsilon-aminocaproïque (Hemocaprol®) Blocage du site de fixation de la lysine (complexe plasminogène/fibrine/tPA) et empèche la fibrinolyse Protection plaquettaire ? Perfusion continue

24 Antifibrinolytiques analogues de la lysine : Mécanisme daction Activateur Plasminogène Fibrine FIBRINOLYSE BLOCAGE DES SITES DE LIAISON DE LA LYSINE

25 Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque

26 Etudes randomisées comparant aprotinine et acide tranexamique en chirurgie cardiaque

27 Acide Tranexamique en orthopédie : Arthroplasties totales de genou Hiippala et al, Anesth Analg 1997 Transfusion de CGR AT 1,0 ± 1,2 Placebo3,1 ± 1,6 * SurgeryRecoveryRoomWard Blood loss (ml) * * Placebo Tranexamic acid ; * P < * Total

28 Acide Tranexamique en Transplantation Hépatique

29 Acide tranexamique versus aprotinine : Le coût Aprotinine : 0,5 M UIK = 104,8 F * Acide tranexamique : 500mg = 2,3 F * * Prix AP-HP 75 kg, chirurgie cardiaque sous CEC, durée 4 h Aprotinine 2M + 0,5M + 0,5M/heure = 943 F Ac. tranexamique 15 mg/kg + 3 mg/kg/h =12 F Aprotinine : 0,5 M UIK = 104,8 F * Acide tranexamique : 500mg = 2,3 F * * Prix AP-HP 75 kg, chirurgie cardiaque sous CEC, durée 4 h Aprotinine 2M + 0,5M + 0,5M/heure = 943 F Ac. tranexamique 15 mg/kg + 3 mg/kg/h =12 F

30 A. Tranexamique AprotinineA. Tranexamique Antiplasminogène AntiplasmineAntiplasminogène Antifibrinolyseretardée Antifibrinolyseimmédiateretardée ? courte durée? Autres effets sur coagulation0 Autres effets sur coagulation++0 Méd. inflammation0 Méd. inflammation+0 Efficacité++ Efficacité+++++ Coût+ Coût++++ Allergie0 Allergie+0 Potentiel prothrombotique+? Potentiel prothrombotique+?+? Acide tranexamique versus aprotinine

31 Réduction pharmacologique du saignement périopératoire : En résumé (1) Desmopressine : inefficace sauf pathologies préexistantes de l'hémostase (aspirine ?) Aprotinine et acide tranexamique : Efficacité variable, augmente avec l'abondance du saignement. Aprotinine : risque anaphylactique sans prévention efficace codifiée. Acide tranexamique : moins étudié, moins efficace que l'aprotinine (?), mais coût inférieur et pas de risque de sensibilisation.

32 Réduction pharmacologique du saignement périopératoire : En résumé (2) Risque thrombotique : hypothèse non résolue d'une augmentation faible mais cliniquement signifiante. Evaluation par centre des besoins transfusionnels selon - la nature de la chirurgie - les facteurs individuels de risque hémorragique


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