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VACCIN HAEMOPHILUS HiB Cours International français de Vaccinologie CIFV 2014 Philippe REINERT Philippe REINERT Créteil Paris XII Créteil Paris XII.

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1 VACCIN HAEMOPHILUS HiB Cours International français de Vaccinologie CIFV 2014 Philippe REINERT Philippe REINERT Créteil Paris XII Créteil Paris XII

2 Caractéristiques des souches dH. influenzae Caractéristiques des souches dH. influenzae Capsulé Non capsulé Infections locales Type b Type a, c, d, e, f INFECTIONS INVASIVES Méningite pneumonie épiglottite septicémie épiglottite septicémie chez les jeunes enfants de moins de 5 ans de moins de 5 ans Haemophilusinfluenzae Rare Plotkin S. Vaccine, 3rd ed. 1999; 183-221 Plotkin S. Vaccine, 3rd ed. 1999; 183-221 OMS, Position Paper sur les vaccins Hib

3 Caractéristiques des souches SOUCHES AGE CIBLE POUVOIR PATHOGENE Capsulée Jeunes enfants 95% moins de 5 ans Infections invasives Infections invasives méningite, pneumonie septicémie, épiglottite type b types a, c, d, e, f Jeunes enfants Infections invasives mais rares Non capsulées EnfantsAdultes Infections locales : bronchite, otite, sinusite, conjonctivite Capsulées Plotkin S. Vaccine, 3rd ed. 1999; 183-221 Plotkin S. Vaccine, 3rd ed. 1999; 183-221 OMS, Position Paper sur les vaccins Hib

4 Transmission et portage Barbour. Em Inf Dis, 1996, 2 (3): 176-182 Transmission par les sécrétions respiratoires Transmission par les sécrétions respiratoires Portage le plus souvent asymptomatique Portage le plus souvent asymptomatique Concerne 3 à 5 % des enfants Concerne 3 à 5 % des enfants Jusquà 50 % des enfants dans les populations vivant en promiscuité Jusquà 50 % des enfants dans les populations vivant en promiscuité La forte concentration des sujets porteurs conduit à une probabilité plus élevée de maladie invasive La forte concentration des sujets porteurs conduit à une probabilité plus élevée de maladie invasive

5 MENINGITE à HiB Installation progressive+++ Installation progressive+++ -fièvre -fièvre -céphalées -céphalées -vomissements -vomissements -photophobie -photophobie -irritabilité+troubles du sommeil -irritabilité+troubles du sommeil RAIDEUR DE LA NUQUE RAIDEUR DE LA NUQUE DIFFICULTE DUN DIAGNOSTIC PRECOCE DIFFICULTE DUN DIAGNOSTIC PRECOCE

6 PNEUMOPATHIES Fièvre élevée Fièvre élevée Polypnée Polypnée Toux++ Toux++ Radiologie: foyer systématisé Radiologie: foyer systématisé images diffuses images diffuses

7 AUTRES LOCALISATIONS Epiglottite ( 2 à 7 ans) Epiglottite ( 2 à 7 ans) Dyspnée laryngée majeure Dyspnée laryngée majeure Aggravée par le décubitus Aggravée par le décubitus Mortalité:élevée Mortalité:élevée Arthrites Arthrites Cellulites Cellulites Pleurésies Pleurésies

8 ANTIBIOTHERAPIE Ampicilline, AMOXICILLINE Ampicilline, AMOXICILLINE Chloramphénicol Chloramphénicol Céphalosporines de 3 ème génération Céphalosporines de 3 ème génération Résistance à lAMOXICILLINE de plus en plus fréquente Résistance à lAMOXICILLINE de plus en plus fréquente

9 IMMUNITE NATURELLE IMMUNITE NATURELLE Tall F. et coll., Arch Pédiatr. (1994) 1, 143-146 (%) (%) (mois) (n = 290) (Enfants - 1990) 0 20 40 60 80 100 0 à 22 à 44 à 66 à 8 8 à 10 10 à 1212 à 1818 à 2424 à 48 > 48 0 5 10 15 20 25 Incidence de la méningite à Hib % d'anticorps

10 Chaque mère est protégée Chaque mère est protégée Les enfants âgés de 12 à 24 mois ne sont pas protégés Les enfants âgés de 12 à 24 mois ne sont pas protégés Incidence de la méningite à Hib Incidence de la méningite à Hib Enfants de moins de 5 ans : 61,5 / 100 000 Enfants de moins de 5 ans : 61,5 / 100 000 Enfants de moins d'1 an : 239,2 / 100 000 Enfants de moins d'1 an : 239,2 / 100 000 Tall F. et coll., Arch Pédiatr. (1994) 1, 143-146 IMMUNITE NATURELLE AU BURKINA FASO (Enfants - 1990)

11 Hib ColonisationpharyngéeColonisationpharyngée BactériémieBactériémie Pharynx Sang SNC Poumon s Réponse bactéricide protection capsulaire du PRP Elimination des souches non capsulées dH. influenzae pneumonie Méningite EpiglottiteArthriteOstéomyéliteCellulite Pathogénécité Barrière hémato- méningée Borderon JC, Arch de Ped, 1995; 2(3) : 249-54

12 Facteurs de risque ENVIRONNEMENT Fréquentation dune garderie Taille du foyer ou promiscuité Statut socio-économique HOTEAge Absence dallaitement Maladie sous-jacente Facteurs génétiques Ethnicité Antécédent dinfection AGENTInfectiosité Capacité invasive Virulence Plotkin S. Vaccine, 3rd ed. 1999; 183-221

13 Taux dincidence Hib Méningite à Hib / 100.000 enfants < 5 ans 32 50-60 35 40-60* 8-27 25 * 10 16-31 530 5-43** Levine et Al., PIDJ 1998; 17(9) : S95-113 Salisbury et Al., PIDJ 1998; 17(9) : S93-95 Plotkin, Vaccine, 3rd ed. 1999 Peltola, PIDJ 1997; 16(8) : 780-7 * populations autochtones = 150 à 250 ** En Asie, le taux est difficile à estimer

14 Épidémiologie d'Haemophilus influenzae de type B MENINGITE AU BURKINA FASO Tall F. et coll. Méd. Mal. Infect. 1992 ; 22 : 1173-7 CONSEQUENCES Pneumocoqu e Hib Méningocoqu e Décès Séquelles graves 5,1 % 5,1 % 21,7 % 55,0 % 0,0 % 17,0 % (n = 514) 14,1 % (Enfants < 15 ans - 1986 à 1990) 4 % 47 % 10 % 40 % Pneumocoque HibMéningocoqueAutres

15 Séquelles de la méningite (Etats- Unis) Séquelles de la méningite (Etats- Unis) Sell. Ped Infect Dis J, 1987;6: 775-778 Séquelles dans 28% des méningites Hib Séquelles dans 28% des méningites Hib Décès dans 3 à 8 % des cas Décès dans 3 à 8 % des cas Séquelles observées : Séquelles observées : perte auditive dans 20% des cas perte auditive dans 20% des cas trouble du langage dans 15 % des cas trouble du langage dans 15 % des cas retard mental dans 11 % des cas retard mental dans 11 % des cas retard du développement moteur dans 7% des cas retard du développement moteur dans 7% des cas crises dépilepsie dans 5 % des cas crises dépilepsie dans 5 % des cas

16 VACCINS Vaccin capsulaire polysaccharidique PRP:histoire dun échec!!! Vaccin conjugué à une protéine Tétanique,diphtérique ou du méningocoque LA CONJUGAISON: LA REVOLUTION EN VACCINOLOGIE !!! EN VACCINOLOGIE !!!

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21 V. Diphtérique V. Tétanique V. Capsulaires

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26 CONJUGAISON EN RESUME Immunogénicité avant 1 an Immunogénicité avant 1 an Réponse anticorps élevée et prolongée Réponse anticorps élevée et prolongée Effet Rappel Effet Rappel Diminution(ou disparition) du portage pharyngé= effet altruiste Diminution(ou disparition) du portage pharyngé= effet altruiste

27 UN VACCIN ALTRUISTE Les enfants vaccinés protègent les enfants non vaccinés Les enfants vaccinés protègent les enfants non vaccinés Après vaccination, le portage pharyngé dHib disparaît: donc plus de contagion Après vaccination, le portage pharyngé dHib disparaît: donc plus de contagion

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29 ETUDES CLINIQUES Vaccins polysaccharidiques Vaccins polysaccharidiques Vaccins conjugués Vaccins conjugués

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31 France Etude dintervention, 1992 Aucun cas dinfection Hib dans le groupe vacciné 3 cas /an en 1992 et 1993 dans le groupe non-vacciné 45.000 enfants 22.400 vaccinés avec Act-HIB R ou PENTAct-HIB ® 22.600 dans le groupe contrôle Boucher, Arch. Pédiatr 1996;3:775-81.

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33 Booy, Lancet, 1997; 349: 1197-1202 0 200 400 600 800 1000 1200 5-1112-2324-35 âge (mois) infections attendues infections observées 99.1 % 97.3 % 94.7 % Efficacité du Act-HIB ® (5 - 35 mois) = 98.1 % (97.3 % - 98.7 %) = 98.1 % (97.3 % - 98.7 %) Royaume-Uni Efficacité dAct- HIB ® Sur 2.500.000 enfants Nombre de cas

34 0 10 20 30 19871988198919901991199219931994 0-4 ans > 5 ans Tous âges Diminution de 92 % en 2 ans dans les méningites Hib de 0 à 4 ans Diminution de 92 % en 2 ans dans les méningites Hib de 0 à 4 ans O Garpenholt, Scand. J. Infect. Dis., 1996; 28: 165-169 O Garpenholt, PIDJ, 1999; 18(6): 490-3 SUEDE Programme National 1992 - 1994 Couverture vaccinale de 48.8% en 1993, 63 % en 1994 (0 à 4 ans) Couverture vaccinale de 48.8% en 1993, 63 % en 1994 (0 à 4 ans) Act-HIB ® incidence de la méningite ( / 100,000) 40

35 Groupe recevant Act-HIB ® 21.490 Act-HIB ® + DTP 2 / 3 / 4 mois dâge Après 3 doses Efficacité de 100 % pour les pneumonies Hib confirmées IC [55-100] Efficacité de 95 % pour la maladie Hib IC [67-100] 0 pneumonie Hib * 1 infection Hib * 10 pneumonies Hib * 19 infections Hib * Contrôles21.358 Mulholland K, Lancet, 1997; 349(9060): 1191-7 *Hib isolé par culture cellulaire GAMBIE Etude defficacité, 03/93 - 10/95

36 EFFICACITE COMPAREE DES VACCINS VaccineCountry N° of subjects Schedule ( months)Efficacy HbOC US (88) Finland (88) 20 800 50 000 2-4-6 4-6 14 18 100 % after 3 doses 84%overall 97 % PRP-OMP US Navajo 5 000 2 - 4 95% PRP-T US * Finland UK Chile Gambia 10 000 97 000 27 000 71 000 42 000 2-4-6 4-6 2-3-4 2-4-6 2-3-4 14 18 No case 100 % 95 % 91,7 % in meningitis 80 % in pneumonia 95 % all infections 100% in pneumonia *US study using PRP-T was stopped in 1990 because of licensure of HbOC. Results from discontinued study showing PRP-T was effective, it was licensed in 1993 for infant use. Plotkin S, Vacccine, 3rd ed. 1999 MMWR, 1993;42(RR-13): 1-16.

37 QUESTIONS APRES 25 ANS DEXISTENCE Quel est le meilleur schéma vaccinal? Quel est le meilleur schéma vaccinal? Echecs Echecs Emergence de nouveaux sérotypes? Emergence de nouveaux sérotypes? Devenir des anticorps chez ladolescent et ladulte? Devenir des anticorps chez ladolescent et ladulte? Interactions antigéniques Interactions antigéniques Schémas simplifiés Schémas simplifiés

38 PROBLEMES EN 2000 (Angleterre) Recrudescence dinfections invasives,malgrè une CV>85% Recrudescence dinfections invasives,malgrè une CV>85% Adultes++ Adultes++ Enfants Enfants EXPLICATIONS: EXPLICATIONS: Pas de rappel après un an Pas de rappel après un an Taux danticorps diminués chez ladulte Taux danticorps diminués chez ladulte Moins bonne immunogénicité si associé au Coq acellulaire Moins bonne immunogénicité si associé au Coq acellulaire

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40 REPONSE A CES QUESTIONS Réintroduction du vaccin à germes entiers:abandon rapide devant la mauvaise tolérance Réintroduction du vaccin à germes entiers:abandon rapide devant la mauvaise tolérance Rappel à 16/18 mois(schéma français) Rappel à 16/18 mois(schéma français) RESULTATS(2003) RESULTATS(2003) Amélioration de lefficacité vaccinalle… Amélioration de lefficacité vaccinalle… Mc Vernon BMJ 2004 329 655-8 Mc Vernon BMJ 2004 329 655-8

41 INCIDENCE SUR 5 ANS(2009- 2012 (U.K) 106 infections invasives 106 infections invasives 0.06/100.000 contre 0.6/100.000(1985) Adultes:73% Pneumonie:56% Comorbidité:77% Comorbidité:77% ECHECS VACCINAUX: ECHECS VACCINAUX: Vaccination complète:2 !!! Incomplète: 7 Incomplète: 7 Epiglottite: 19 cas,dont 13 adultes S.Collins CID Sept 2013 57 1715-21

42 INCIDENCE France 1987-2008 Début vaccination:1993 Début vaccination:1993 1991-1992:0.9/100.000 1991-1992:0.9/100.000 1996-2008:0.09/100.000 1996-2008:0.09/100.000 DIMINUTION:96%!!! DIMINUTION:96%!!! <3 mois diminution de 12 à 0.4/100.000 <3 mois diminution de 12 à 0.4/100.000 >15 ans diminution de 12 à0.4/100.000 >15 ans diminution de 12 à0.4/100.000 NON VACCINES=EFFET TROUPEAU NON VACCINES=EFFET TROUPEAU >64 ans:augmentation de 2 à 2.4/100.000 S.Georges Epidemiol.Infect 2013 141 1787- 96

43 ECHECS Expérience anglaise Prématurés Prématurés Schéma: 2 - 4 - 6 mois sans rappels Schéma: 2 - 4 - 6 mois sans rappels majorité des échecs entre 2 et 4 ans( 96 méningites entre 1992 et 1999) Rappel à 16 - 18 mois depuis 2003 Rappel à 16 - 18 mois depuis 2003 SA. Silfverdal Lancet 2003 : 362-331

44 DEVENIR DES ANTICORPS 98% des enfants ont des anticorps protecteurs vers 5 ans: infections inapparente à Hib,immunité croisée? 98% des enfants ont des anticorps protecteurs vers 5 ans: infections inapparente à Hib,immunité croisée? Mais après vaccination( antigène artificiel)? Mais après vaccination( antigène artificiel)? A 5 ans GMT> 1mcgr/ml 100% en UK (Heath JAMA 2000) A 5 ans GMT> 1mcgr/ml 100% en UK (Heath JAMA 2000) A 7 ans: de 1,5 à 2,8 microgr/ml (témoins: 1,3)(Claesson) A 7 ans: de 1,5 à 2,8 microgr/ml (témoins: 1,3)(Claesson) Adolescents,anciens vaccinés taux double(Garner) Adolescents,anciens vaccinés taux double(Garner) Mais émergence se méningites à Hib chez ladulte en 1994(Mac Vernon) Anticorps passés de 1,29 à 0,70 de 1991 à 1994 ? Mais émergence se méningites à Hib chez ladulte en 1994(Mac Vernon) Anticorps passés de 1,29 à 0,70 de 1991 à 1994 ?

45 VACCINS COMBINES: AVANTAGES ET RISQUES Amélioration de la couverture vaccinale Amélioration de la couverture vaccinale Simplification Simplification Moindre coût Moindre coût Mais risques dinteraction antigénique Mais risques dinteraction antigénique

46 Daprès : BEH 46-47/00 (Polio) ; 28/93,17/01 (T) ;num.spécial Fév.98 (D) ; 19/90, 18/01 (C) ; 47/87, 15/99 (M à Hib) et MASSARI V. et al. European Journal of Epidemiology 1998; 14: 765-67. PATEY O. et DELLION S. Rev Med interne 1999; 20: 39-49. Secrétariat détat à la santé. Dossier de presse 1998 1 10 100 1000 10000 100000 195019531956195919621965196819711974197719801983198619891992199519982001 Polio (1958)T décès (1936)D (1937)Coq (1948)M. à Hib (1992)HB (1981) DT-Coq 40 - 50 PENTACOQ DTCP -Hib 1992 HEXAVAC DTCPHib -HB 2002 TETRACOQ DTC-P 1965 Impact de lintroduction des combinaisons vaccinales en France Nombre de cas (année dintroduction de la vaccination)

47 EFFET INHIBITEUR DU VACCIN COQUELUCHEUX ACELLULAIRE INTERFERENCE IMMUNE Ac anti-PRP après 3 doses (PV) (GMT g/ml) Administration Combinée Simultanée Schmitt 1995 2.0 7.2 DTaP/Hib Schmitt 1995 1.2 5.5 DTaP-HB/Hib Eskola 1996 0.56 3.94 DTaP-IPV/Hib

48 OU PLUTOT EFFET ADJUVANT DU VACCIN COQUELUCHEUX CLASSIQUE!!! Etude comparée des taux danticorps anti- haemophilus B après vaccination DT polioCoq acellulaire à DTPolio Coq germes entiers: Etude comparée des taux danticorps anti- haemophilus B après vaccination DT polioCoq acellulaire à DTPolio Coq germes entiers: GMT 3 fois plus élevée à 18 mois dans le lot Coq germes entiers GMT 3 fois plus élevée à 18 mois dans le lot Coq germes entiers A 5 ans GMT identiques > 1 mcgr/ml) A 5 ans GMT identiques > 1 mcgr/ml) Southern J Clin. Vaccine Oct 2007 Southern J Clin. Vaccine Oct 2007

49 CONSEQUENCE CLINIQUE? En Allemagne qui nutilise que les vaccins coquelucheux acellulaires combinés au vaccin haemophilus, il ny a pas eu de recrudescence dinfections invasives à Haemophilus b En Allemagne qui nutilise que les vaccins coquelucheux acellulaires combinés au vaccin haemophilus, il ny a pas eu de recrudescence dinfections invasives à Haemophilus b Conséquence:tous les pays occidentaux sont passés au vaccin coquelucheux acellulaire( abandon du vaccin germes entiers) Conséquence:tous les pays occidentaux sont passés au vaccin coquelucheux acellulaire( abandon du vaccin germes entiers)

50 DERNIERES DONNEES Epidémiologie INDE Epidémiologie INDE 215.000 nouveaux cas /an pneumonies++ méningites 215.000 nouveaux cas /an pneumonies++ méningites 61.000 décès 61.000 décès Introduction du vaccin pentavalent liquide(certains états) Introduction du vaccin pentavalent liquide(certains états) Verma R Hum. Vaccin.Immunother. 2013 Apr 9;(7) Verma R Hum. Vaccin.Immunother. 2013 Apr 9;(7)

51 LE POINT EN 2014 LE POINT EN 2014 OMS:fait partie du PEVD…. Mais OMS:fait partie du PEVD…. Mais Peu denfants reçoivent 3 doses: Peu denfants reçoivent 3 doses: Efficacité:1 dose 59% Efficacité:1 dose 59% 2 doses 92% 2 doses 92% 3 doses 93% 3 doses 93% CALENDRIER VACCINAL Français 2013 2,4, 11 mois (efficacité identique au schéma 2,3,4 + rappel à 18 mois) 2,4, 11 mois (efficacité identique au schéma 2,3,4 + rappel à 18 mois)

52 POURQUOI LE VACCIN HiB EST UNIQUE !!!! Disparition totale de lHaemophilus b du pharynx chez le vacciné Disparition totale de lHaemophilus b du pharynx chez le vacciné Pas démergence de nouvelles souches capsulées, virulentes dans le pharynx Pas démergence de nouvelles souches capsulées, virulentes dans le pharynx Emergence de souches non typables(hémocultures) surtout chez limmunodéprimé ? Emergence de souches non typables(hémocultures) surtout chez limmunodéprimé ? Persistance de limmunité chez ladulte (alors qu Hib ne circule plus)Immunité croisée avec des entérobactéries intestinales Persistance de limmunité chez ladulte (alors qu Hib ne circule plus)Immunité croisée avec des entérobactéries intestinales

53 Merci de votre attention ! Documents Pr E. Caumes, photos G. Lecso, D. Richard-Lenoble, M. Danis,…


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