Chapitre I Étiologie des SMD

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1 Chapitre I Étiologie des SMD
Thomas Cluzeau, Sophie Raynaud et Pierre Fenaux

2 Années depuis le diagnostic Années depuis le diagnostic
Étiologie des SMD Rôle physiopathologique du tabac Étude rétrospective sur 151 patients Augmentation significative du nombre de mutations chez les patients ayant fumé plus de 20 paquets-année (PA) Mutations EZH2, RUNX1, ASXL1, U2AF1 Proposition d’un score intégrant les mutations et le tabac au score IPSS-R Survie 2 4 6 8 10 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 p < 0,0001 Années depuis le diagnostic Non fumeurs (n = 70) Anciens fumeurs < 20 PA (n = 26) Anciens fumeurs > 20 PA (n = 33) Fumeurs réguliers > 20 PA (n = 14) (%) 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 IPSS-R IPSS-R2 p < 0,01 2 4 6 8 10 Années depuis le diagnostic (%) Score constitué de 5 paramètres : IPSS-R : très faible (0 point), faible (1 point), intermédiaire (4 points), élevé (5 points), très élevé (8 points). Âge : < 60 ans (0 point), ≥ 60 ans (5 points). Risque lié au tabac (cf. courbe de gauche) : favorable (0 point) : « non fumeurs ou anciens fumeurs < 20 paquets-année » ; intermédiaire (1 point) : « anciens fumeurs > 20 paquets-année » ; défavorable (4 points) : « fumeurs réguliers > 20 paquets-année ». Panel de 5 gènes : favorable (0 point), intermédiaire (6 points), défavorable (10 points). Ce panel a été défini à partir de 323 sujets atteints de SMD analysés sur 60 gènes en Whole Exome Sequencing et retrouvant 3 gènes de mauvais pronostic (TP53, BCOR et ASXL1) et 2 gènes de bon pronostic (SF3B1 et BCORL1). Identification de 5 groupes (cf. courbe de droite) : Très faible : 0-6 Faible : 7-10 Intermédiaire : 11-15 Élevé : 16-17 Très élevé : > 17 ASH D’après Seastone DJ et al., abstr. 660, actualisé

3 Association maladies auto-immunes et SMD
Étiologie des SMD Association maladies auto-immunes et SMD Cohorte de patients 28 % de maladies auto-immunes Plus de transfusions dans le groupe maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes sont un facteur de risque indépendant de SMD Réduction du risque de transformation en LAM ASH D’après Komrokji RS et al., abstr. 746, actualisé

4 Étiologie des SMD 4 TP53 gardien du génome ! L’acquisition de mutations de TP53 dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH) : conséquence normale du vieillissement Le schéma traditionnel d’acquisition de mutations dans les CSH dues aux agents toxiques pour l’ADN est rediscuté La sélection de clones mutés et leur évolution ont lieu à un stade beaucoup plus précoce que celui envisagé jusqu’ici Il s’agirait d’un phénomène naturel et on estime que dès l’âge de 50 ans il y aurait en moyenne 5 mutations codantes par clone CSH Les auteurs ont identifié 7 patients ayant acquis une mutation TP53 dans leurs CSH bien avant l’exposition à un traitement anticancéreux, présente en faible quantité Il reste à déterminer si les patients à risque de cancer pourraient avoir une prédisposition accrue à développer ces mutations liées à l’âge et seraient de ce fait porteurs de clones mutés de taille plus importante que ceux de la population générale. Les thérapies génotoxiques n’induisent pas nécessairement des mutations de TP53 mais leur donnent un avantage prolifératif permettant au clone muté de s’étendre et de se développer ASH D’après Wong TN et al., abstr. 5, actualisé 4