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Hépatite Médicamenteuse DESC de Réanimation Médicale Caroline Paricio Février 2004.

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1 Hépatite Médicamenteuse DESC de Réanimation Médicale Caroline Paricio Février 2004

2 Introduction Le foie est le siège principal de la clairance des médicaments, de leur biotransformation et de leur excrétion. Les médicaments sont une cause importante et courante datteinte hépatique.

3 Perturbations non spécifiques légères jusquà la nécrose hépatique fulminante. Le plus souvent, inflammation aiguë et cholestase simulant respectivement lhépatite virale et lobstruction biliaire. Dautres types de maladies chroniques et aiguës surviennent aussi. La maladie hépatique médicamenteuse est donc complexe; elle a une symptomatologie changeante et peut imiter de nombreux autres troubles hépatiques. Introduction

4 ± 1000 médicaments reconnus comme potentiellement hépatotoxiques. Ils provoquent rarement une atteinte hépatique : en effet, lorsqu'un médicament est responsable d'une toxicité hépatique chez plus d'un patient sur 100, il est retiré du marché. Fréquence d'hépatotoxicité ~ 1 / à patients. Epidémiologie

5 Pathogenèse Obscure le plus souvent. Rarement, le médicament, ou lun de ses métabolites, exerce une action toxique directe sur les membranes des cellules hépatiques (nécrose toxique). La lésion est alors prévisible et liée à la dose. Plus souvent, laffection se produit de manière imprévisible chez un très petit nombre de personnes prenant le médicament; elle est indépendante de la dose (hépatite aiguë).

6 Dans ces cas, on évoque une prédisposition génétique ou un métabolisme idiosyncrasique. On invoque souvent lhypersensibilité immunitaire (signes de réaction allergique concomitante rares : éruption, arthralgies ou éosinophilie). La plupart du temps, les causes de la sensibilité individuelle sont inconnues et la pathogenèse précise de la lésion reste également obscure. Pathogenèse

7 Se quil faut connaître : - la plupart des médicaments sont métabolisés par le foie. - de très nombreux médicaments peuvent être hépatotoxiques. - les notions de toxicité médicamenteuse prévisible et imprévisible. - la définition de l'induction enzymatique. Hépatite Médicamenteuse

8 - la possibilité d'interactions médicamenteuses. - hépatites médicamenteuses cholestatiques, cytolytiques ou mixtes, ces dernières étant les plus fréquentes. - hépatites fulminantes de cause médicamenteuse. - médicaments fréquemment responsables d'hépatites cholestatiques, d'hépatites cytolytiques, d'hépatites chroniques actives et de cirrhoses. Hépatite Médicamenteuse

9 Définition Lésion du foie secondaire à une intoxication par des médicaments. Deux variétés dhépatite induites par les médicaments : - hépatites cytolitiques : nécrose des cellules hépatiques. - hépatites cholestatiques : gêne à lélimination de la bile.

10 Clinique Variable, parfois asymptomatique. Simule lhépatite aiguë virale. Ictère due à la cholestase. Anorexie, amaigrissement, Dl de lhypochondre droit, asthénie, hyperthermie, vomissements, parfois manifestations allergiques.

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12 Interrogatoire policier : rechercher tous les médicaments en cours de prise ou consommés au cours des derniers mais sans oublier ceux qui peuvent paraître anodins (phytothérapie, laxatifs, somnifères,... ). Si suspicion dhépatite médicamenteuse : arrêt de tout traitement potentiellement hépatotoxique afin d'éviter la survenue d'une hépatite fulminante ou l'apparition progressive de lésions d'hépatite chronique avec le risque de cirrhose. Conduite à tenir

13 Rechercher des arguments en faveur de lorigine médicamenteuse : âge supérieur à 50 ans, forte consommation de médicaments, prise d'un médicament hépatotoxique, signes d'hypersensibilité (fièvre, arthralgies, éruption cutanée, hyperéosinophilie sanguine, thrombopénie immunoallergique ou anémie hémolytique). Conduite à tenir Évaluation des causes non-médicamenteuses.

14 Faire une analyse d'imputabilité pour chaque médicament et voir si des interactions médicamenteuses ont pu se produire : Conduite à tenir

15 Etudier le délai apparent de survenue de la réaction : - Délai "suggestif" s'il s'est écoulé 5 à 90 jours depuis le début d'un premier traitement ou 1 à 15 jours depuis le début d'un énième traitement. - Délai "compatible" s'il s'est écoulé moins de 5 jours ou plus de 90 jours après un premier traitement, plus de 15 jours après un énième traitement ou moins de 15 jours depuis la fin du traitement. Conduite à tenir

16 Examiner l'évolution de la réaction : Evolution "très suggestive" si la baisse des ALAT est supérieure ou égale à 50% de sa valeur dans les 8 jours et en l'absence de nouvelle élévation de l'ALAT dans le mois suivant l'arrêt. En cas de réadministration du médicament suspecté la réponse est positive si l'activité de l'ALAT double au moins. Conduite à tenir

17 Parallèlement, éliminer dautres causes d'hépatite : - rechercher des antécédents hépatobiliaires, un alcoolisme chronique, un contexte épidémiologique compatible avec une infection virale (toxicomanie, transfusion sanguine, intervention chirurgicale importante, séjour en zone d'endémie). Conduite à tenir

18 - éliminer une pathologie cardiovasculaire susceptible d'avoir engendré une anoxie hépatique (ECG, radiographie de thorax voire échographie cardiaque). Conduite à tenir

19 - effectuer des sérologies à la recherche d'une infection virale : virus des hépatites A, B (et éventuellement D chez les porteurs chroniques de l'Ag HBs), C et CMV, herpès virus, EBV, HIV surtout s'il existe un contexte d'immunodépression. Il faut d'autre part refaire la sérologie 3 mois plus tard si la sérologie initiale était négative car les anticorps apparaissent de façon retardée. Conduite à tenir

20 - réaliser une échographie abdominale voire une écho- endoscopie ou une cholangiographie rétrograde endoscopique à la recherche d'une cause biliaire. Conduite à tenir

21 - rechercher la présence d'anticorps anti-tissus (anti- mitochondries, anti-muscles lisses, anti-réticulum endoplasmique, anti-nucléaires) en faveur d'une maladie auto-immune. La situation peut être délicate car la présence de ces anticorps peut aussi bien être le marqueur d'une pathologie auto-immune qu'un signe d'immuno-allergie en cas d'atteinte médicamenteuse. Conduite à tenir

22 La place de la ponction-biopsie hépatique (PBH) ? Non indispensable au diagnostic Nécrose hépatocytaire centro-lobulaire ou diffuse, associée à un infiltrat inflammatoire non spécifique touchant le lobule et les espaces portes. La présence de polynucléaires éosinophiles dans l'infiltrat oriente vers l'origine médicamenteuse. La PBH permet déliminer une hépatopathie non médicamenteuse. Hépatite Médicamenteuse

23 - médicament connu pour être hépatotoxique; - médicament nouvellement mis sur le marché; - début de la prise du médicament de plus de 8 jours et de moins de 4 mois lorsque les manifestations hépatiques sinstallent; - arrêt de la prise du médicament de moins de 15 jours lorsque les manifestations hépatiques s'installent; Quand envisager la responsabilité d'un médicament devant une maladie aiguë du foie ?

24 - reprise par inadvertance d'un médicament déjà pris et ayant été associé à des manifestations compatibles avec une hépatite dans le passé; - il s'y associe une éosinophilie, ou une éruption cutanée; - aucune des causes habituelles d'atteinte hépatique aiguë (virale, anoxique, vasculaire ou biliaire) n'est présente. Quand envisager la responsabilité d'un médicament devant une maladie aiguë du foie ?

25 - Arrêt du médicament incriminé. - Traitement symptomatique parfois jusquà la transplantation hépatique. - déclarer le cas au Centre de Pharmacovigilance. - remettre au patient une attestation écrite de l'hépatite médicamenteuse. - lui remettre la liste de tous les médicaments proscrits car contenant le produit responsable. - lui remettre une ordonnance pour un produit de substitution n'appartenant pas à la même famille chimique et donc peu susceptible de réaction croisée. Prise en charge

26 Variable. Atteinte aigue : guérison avec le retrait du médicament incriminé. Parfois évolution de la nécrose aiguë grave vers la cicatrisation postnécrotique. Atteinte chronique : aggravation de linflammation et de laffection hépatocellulaire cédant avec le retrait du médicament. La fibrose concomitante sera irréversible. Pronostic

27 Conclusion La cause médicamenteuse doit rester présente à l'esprit dans toute atteinte hépatique. La quasi totalité des médicaments peut être hépatotoxique. La présomption se fonde sur un certain nombre de critères chronologiques et cliniques.


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