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1 Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques.

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1 1 Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Mars 2014 Laboratoire de Physiologie & Thérapeutique - ENVT UMR 1331 TOXALIM

2 Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation Bioéquivalence : des problèmes ? 2 Bioéquivalence : le marché des génériques

3 Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity [PHENYTOIN µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:

4 Lignes directrices européennes 4

5 Le site de LEMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août

6 Bioequivalence: FDA Guidance for Industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January

7 Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire 7

8 Les génériques 8

9 Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b)) Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L CSP) : On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Possibilité de différences dans la composition excipiendaire 9

10 Médicaments génériques Historique : 10

11 Médicaments génériques Historique : Accès aux soins dans les pays émergents Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards deuros économisés par la Sécurité Sociale) 11

12 Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter 12

13 13

14 Médicaments génériques Générique : dossier dAMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence In vitro In vivo RCP : identique au produit de référence Pas détude de toxicité ni defficacité Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA dun dossier allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour lUE puis pour les médicaments vétérinaires 14

15 Evolution du marché des génériques en France 15

16 Le but des génériques est de faire baisser les prix des médicaments L'année 2008 a été marquée par une modification des règles de gestion des prix dans le répertoire des génériques: le prix des génériques à l'introduction est fixé à - 55 % du prix du princeps (contre - 50 % auparavant) ; les prix des princeps sont baissés de 12,5 % et ceux des génériques de 7 % à l'issue de 18 mois de commercialisation des génériques (contre - 10 % et - 4 % à l'issue de 24 mois auparavant). 16

17 Foisonnement actuel des génériques Environ 800 dossiers de génériques sont déposés chaque année à l'ANSM, soit 3 par jour ouvrable. En 2008, sur 519 AMM délivrées en France, 467 concernaient des génériques, soit 90% des AMM. À l'échelle européenne, 65 % des demandes déposées en 2008 concernaient des génériques 17

18 Médicaments génériques en médecine vétérinaire ANMV / EMA (CVMP) >70% dossiers dAMM sont des médicaments génériques 18 Le marché vétérinaire des génériques Estimé à 50% des ventes mondiales Les génériques sont prépondérants dans les pays émergeants (Amérique latine, Afrique, Asie) :60-70%. Amérique du nord (USA, Canada) & UE :30-40%

19 Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation Bioéquivalence : des problèmes ? 19 Bioéquivalence : le marché des génériques

20 Médicaments génériques Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996) Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires 20

21 21

22 22

23 … similarity in terms of efficacy and safety 23

24 Le concept de bioéquivalence Exposition Profils de concentration similaires Effets similaires Concentrations Effets Temps pionnier générique 24

25 Le concept de bioéquivalence Profils de concentration similaires Effets similaires Concentrations Time pionnier générique Time Cmax (Tmax) AUC Paramètres PK similaires : AUC, Cmax 25

26 … bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. ± 20 % 26

27 Quelles sont les limites acceptables ? Exposition = 20% Effet Marge de sécurité élevée Thérapeutique Indésirable 27

28 Exposition = 20% Effet Quelles sont les limites acceptables ? Marge de sécurité étroite Thérapeutique Indésirable 28

29 Quelles sont les limites acceptables ? Exposition = 20% Effet Thérapeutique Indésirable Effet Marge de sécurité étroite 29

30 Average Average Test Time Concentration Reference La bioéquivalence est « en moyenne » 30

31 Les 3 types de bioéquivalence Bioéquivalence moyenne Bioéquivalence de population Bioéquivalence individuelle 31

32 Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps AUC pour la copie ligne didentité Population mean Intervalle déquivalence Population mean Les deux formulations sont bioéquivalentes en moyenne 32

33 Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps AUC pour la copie Population mean Intervalle déquivalence Population mean Les deux formulations NE SONT PAS bioéquivalentes en moyenne 33

34 2.5% AUC pour le le princeps AUC pour la copie Intervalles déquivalence Bioéquivalence de population Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire 34

35 2.5% Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps AUC pour la copie Intervalles déquivalence Il y a bioéquivalence individuelle" 35

36 2.5% Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps AUC pour la copie Intervalles déquivalence Il NY A PAS bioéquivalence individuelle" 36

37 Les 3 types de bioéquivalence Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de médicaments humains ou vétérinaires Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les animaux Trop exigeant en terme de tailles déchantillons ? Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine humaine Trop exigeant en terme de tailles déchantillons 37

38 Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation Bioéquivalence : des problèmes ? 38 Bioéquivalence : le marché des génériques

39 Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine 39

40 40 La substitution nest pas traitée scientifiquement dans les guidelines Cest une mesure de gestion au niveau national

41 Le droit de substitution: un droit au quiproquo ? Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ». L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autreL'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre. 41 Les apothicaires se permettaient de replacer le quid par le quod ce qui est à lorigine de lordonnance pour éviter les quiproquos

42 Generic 1 Pioneer ? yes Generic 3 yes Generic 2 ? 42 La profusion des génériques

43 Le cas des anti-épileptiques 43

44 Le cas des anti-épileptiques: remise en cause de la substitution (pas du générique) 44

45 Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique dantiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes. Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque, la carbamazepine et la lamotrigine.acide valproïquelamotrigine Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz. 45 Le cas des anti-épileptiques

46 46 Le cas des anti-épileptiques

47 Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance. Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques.AFSSAPS La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence. Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques. Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus. 47 Le cas des anti-épileptiques

48 Rem: le principe de précaution na pas été invoqué pour cette question Le cas des anti-épileptiques : la réponse de lAFSSAPS 48

49 La communication de lassurance maladie 49

50 Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque (Site Web de lassurance maladie) La communication de lAM est sans nuance 50

51 Autres signaux faibles: taux de retour à loriginal Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) quavec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques ( %) Etude financée par Glaxo 51

52 Une revue récente faisant le point sur les génériques dantiépileptiques 52

53 Le cas des antiépileptiques: conclusions 1. Ce qui est contesté cest la substitution, pas le générique 2. Pas dévidences fortes de problème biologique 3. Probablement dorigine psychologique dappréhension à la substitution 4. Cas des vielles substances (phénytoïne, carbamazépine) La PHT a une cinétique non-linéaire 5. Respecter le droit du patient de non substitution 53

54 France-Soir du 24 janvier

55 Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to… 55 Le cas des génériques en cardiologie

56 Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin. Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ? 56 Le cas des génériques en cardiologie

57 Neurologie – psychiatrie Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6) pas déquivalence defficacité Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7 23% des patients présentent des crises lors de la substitution Autres exemples 57

58 Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine Le cas des anti-épileptiques Remise en cause de la substitution par les prescripteurs Réponses réglementaires Interdictions ou restrictions de la substitution Réduction de lintervalle déquivalence 58

59 Bioéquivalence et problématique des génériques 2. Bioéquivalence « en moyenne » et particularités de la médecine vétérinaire AAVPT/ECVCP Workshop on Bioequivalence Issues in Veterinary Medicine Potomac, June

60 Bioéquivalence et problématique des génériques 3. Génériques dantibiotiques et antibiorésistance, en médecines humaine et vétérinaire 60

61 Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter 61

62 Génériques et consommation dantibiotiques Pays à consommation élevée Pays à consommation faible Nb de spécialités In: Clinical infectious deseases

63 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance 63

64 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance Nombre de spécialités Generics Prix Génériques 64

65 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance Generics Consommation Prix 65

66 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance Generics Résistances Consommation 66

67 Antibiotiques génériques vétérinaires : facteurs daccroissement de la consommation Etude de lexposition aux antibiotiques de lots de poulets et dindes de 2003 à 2008 Introduction de génériques de fluoroquinolones en 2007 Augmentation significative de lusage des fluoroquinolones à partir de 2007 : +30% pour les dindes, +50% pour les poulets, alors que tendances stable (dinde) ou à la baisse (poulet) de 2004 à 2006) Leipzig

68 Antibiotiques génériques vétérinaires : facteurs daccroissement de la consommation 2008 : % par rapport à la moyenne

69 Utilisation des fluoroquinolones en médecine vétérinaire : Allemagne, Danemark, Royaume Uni Daprès Hellman, Assoc. Vet. Consult. SAGAM

70 Utilisation des fluoroquinolones en médecine vétérinaire : Espagne, Portugal, Pays Est UE Daprès Hellman Assoc. Vet. Consult. SAGAM

71 Introduction de génériques Diminution des prix Augmentation de la consommation Augmentation des résistances Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions 71


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