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Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Des défis pour lantibiothérapie en élevage.

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1 Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Des défis pour lantibiothérapie en élevage

2 Des éléments de contexte Oniris 2013-2

3 Utilisation des antibiotiques chez les animaux Source : ANMV Oniris 2013-3

4 Utilisation des antibiotiques chez les animaux Oniris 2013-4

5 La diversité des espèces: les espèces de rente (millions) en France 9 15 180 1.2 19 Oniris 2013-5

6 Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris 2013-6

7 Utilisation des antibiotiques chez les animaux Oniris 2013-7

8 Modalités dintervention Prophylaxie « Prevention » Traitement collectif danimaux sains Maintien dun état de santé Prévention dune infection probable Métaphylaxie « Control » Traitement collectif dun groupe danimaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades. Curatif + préventif Thérapeutique « Therapy » Traitement danimaux malades Curatif Oniris 2013-8

9 Modalités dintervention Prophylaxie « Prevention » Traitement collectif danimaux sains Maintien dun état de santé Prévention dune infection probable Métaphylaxie « Control » Traitement collectif dun groupe danimaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades. Curatif + préventif Thérapeutique « Therapy » Traitement danimaux malades Curatif TRAITEMENTS COLLECTIFS DE MASSE VOIE ORALE PRATIQUES CONTESTEES Oniris 2013-9

10 La métaphyplaxieet les traitements précoces Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-10

11 Disease Health High Bacterial load (infectious site) Low No Curative Treatment Metaphylaxis Control Prophylaxis Prevention Antibiotics in food animals Oniris 2013-11

12 Sick animals No Clinical signs LaterEarlier The size of the bacterial load at the infectious site influences antimicrobial efficacy and resistance selection HIGH bacterial load LOW bacterial load Our hypothesis Curative treatments Bacterial load (infectious site) Oniris 2013-12

13 La métaphylaxie est-elle un traitement précoce pour tous ? Oniris 2013-13

14 Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de linfection bactérienne MaladieSanté Contamination par le pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de linoculum initial Déclenchement de la maladie Oniris 2013-14

15 Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de linfection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF PROPHYLAXIE Oniris 2013-15

16 Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de linfection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie METAPHYLAXIE ? Oniris 2013-16

17 Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de linfection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF ? METAPHYLAXIE PRECOCE Oniris 2013-17

18 Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de linfection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF PRECOCE ? METAPHYLAXIS Oniris 2013-18

19 Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-telle débuté chez la majorité des animaux au moment de lintervention ? 1.Si propagation horizontale dun génotype du pathogène entre les animaux du groupe … CEST PEU PROBABLE Dans ce cas le CURATIF PRECOCE concerne peu danimaux et se paie au prix du traitement PROPHYLACTIQUE danimaux non infectés qui nauraient peut-être pas été malades Pourrait-on interrompre la propagation tout en diminuant la consommation dantibiotiques en CIBLANT le CURATIF PRECOCE sur les seuls infectés ? Oniris 2013-19

20 Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de linfection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF PRECOCE ? Inoculum absent ou sous contrôle Inoculum en croissance Peut-on détecter les malades précoces ? Oniris 2013-20

21 Oniris 2013-21

22 Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? Oniris 2013-22

23 Oniris 2013-23

24 Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-telle débuté chez la majorité des animaux au moment de lintervention ? 2.Si portage individuel du pathogène et « synchronisation » par le stress diminuant les défenses … CEST POSSIBLE Dans ce cas le nombre danimaux en CURATIF PRECOCE lemporte sur ceux qui sont en PREVENTIF Oniris 2013-24

25 Comment supprimer/réduire limpact sur la flore digestive ? Utiliser moins dantibiotiques bon usage veut dire moins dusage Echelon collectif = traiter moins danimaux ARRETER LA PREVENTION SYSTEMATIQUE METAPHYLAXIE : COMMENT AMELIORERE LA BALANCE BENEFICE / RISQUE ? DETECTION PRECOCE ET TRAITEMENT CIBLÉ DES SEULS ANIMAUX INFECTES Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Oniris 2013-25

26 Comment supprimer/réduire limpact sur la flore digestive ? Utiliser moins dantibiotiques bon usage veut dire moins dusage Echelon collectif = traiter moins danimaux Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Oniris 2013-26

27 Au cours de lévolution de linfection Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Oniris 2013-27

28 Progression of the infection Intratracheal inoculation of 1 000 CFU/lung of Pasteurella multocida Early Administration no clinical signs of infection Late Administration anorexia lethargy dehydration La méthodologie (1) 01020304050 Time (h) Bacteria counts per lung (CFU) 10 0 10 2 10 4 10 6 10 8 10 Third generation FQ Marbofloxacin MIC = 0.016 µg/mL MPC = 0.256 µg/mL Oniris 2013-28

29 0 20 40 60 80 100 % 1 mg/kg Marbofloxacin doses 40 mg/kg Early Late Early Late Pourcentages of alive mice Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » control Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Marbofloxacin administrations Oniris 2013-29

30 0 20 40 60 80 100 % 1 mg/kg Marbofloxacin doses 40 mg/kg Marbofloxacin administrations Pourcentages of alive mice control Early Late Early Late Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Oniris 2013-30

31 0 20 40 60 80 100 % 1 mg/kg Marbofloxacin doses 40 mg/kg Pourcentages of alive mice Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group » control Marbofloxacin administrations Early Late Early Late Les résultats – 1. Critère clinique (survie) Oniris 2013-31

32 Pour la même dose de marbofloxacine, un traitement précoce est associé avec : –une guérison clinique plus fréquente –une guérison bactériologique plus fréquente Quun traitement plus tardif Pour résumer Oniris 2013-32

33 Le traitement précoce avec une dose plus faible de marbofloxacine est associé avec : –une guérison clinique plus fréquente –une guérison bactériologique similaire Par rapport au traitement tardif avec une dose plus forte Pour résumer Oniris 2013-33

34 Progression of the infection The infection model Amoxicillin MIC = 0.125 µg/mL Cefquinome MIC = 0.016 µg/mL Air-borne contamination of 10 000 CFU/lung of Pasteurella multocida Late Treatment anorexia lethargy dehydration Early Treatment no clinical sign of infection mice observed twice-daily Beta-Lactamines 19-Avr-2013 34

35 Doses mg/kg AMOX CEFQ % of sick mice with no symptom at day 7 0 Treatments of sick animals 510 0 20 40 60 80 100 2550 * 0 % % of mice with no symptom between day0 and day7 Early treatments of all animals 0 0.51 0 20 40 60 80 100 2.55 5 * 0 % 1 Doses mg/kg The results – 1. Clinical cure * All mice died within 7 days Oniris 2013-35

36 Doses mg/kg AMOX CEFQ % of treated mice with bacteriological cure 0 Later treatments of sick animals 510 0 20 40 60 80 100 2550 % of mice with bacteriological cure Early treatments of all animals 0 0.51 0 20 40 60 80 100 2.55 5 1 Doses mg/kg The results – 2. Microbiological cure * 0 % * All mice died within 7 days Oniris 2013-36

37 days control (saline) -5 -4 -3 -2 -1 0 1 -149141924 0.2 mg/kg 2 mg/kg % of cefotaxime-R Enterobacteriaceae Log [%] CEFQ in piglets Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Et la flore digestive ? Tube digestif Sang Antibiotique voie orale SANTE ANIMALE Pathogène d'intérêt vétérinaire Antibiotique voie parentérale Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Oniris 2013-37

38 Comment supprimer/réduire limpact sur la flore digestive ? Utiliser moins dantibiotiques bon usage veut dire moins dusage Echelon collectif = traiter moins danimaux Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? DOSES OPTIMALES PLUS FAIBLES QUE LA DOSE AMM LORS DE TRAITEMENT PRECOCE DUN ANIMAL INFECTE REDUCTION DES DUREES DE TRAITEMENT AU STRICT NECESSAIRE Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Oniris 2013-38

39 Traitements précoces et métaphyplaxie Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-39

40 La voie orale Oniris 2013-40

41 Digestive tract Distal Infectious site Pathogens of veterinary interest Blood Proximal Resistant zoonotic pathogens (salmonella, campylobacter spp) Commensal flora (resistance genes) AB: Voie orale Oniris 2013-41

42 La voie orale Peut être une voie locale –Pour les pathologies digestives / AB peu ou pas absorbés : colistine La fraction non absorbée expose inutilement la flore digestive –Pour une exposition équivalente du site infectieux systémique –Dose X 5 avec biodisponibilité de 20% comparée à 100% Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale –Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus Oniris 2013-42

43 0255075100 125 150 0 25 50 75 100 CV (%) Biodisponibilité (%) Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther Biodisponibilité et variabilité interindividuelle Oniris 2013-43

44 Dose 15 Exposition interne Seuil toxique Seuil therapeutique Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) VO Sur-exposition (effets indésirables) AUC ou concentrations I.V. Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale : –Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus Oniris 2013-44

45 Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris 2013-45

46 La voie orale Peut être une voie locale La fraction non absorbée expose la flore digestive Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Oniris 2013-46

47 n = 215 Doxycycline Variabilité des expositions sanguines : effets combinés de la voie orale et des distributions collectives CMI Oniris 2013-47

48 Les voies orales collectives Les pour-on dendectocides Situations où la dose dépend dun comportement de lanimal, en intéraction avec des congénères Oniris 2013-48

49 Variabilité : Conséquences sur les doses Distribution des CMI Distribution des exposition Distribution des doses Doses garantissant une exposition adéquate avec une certaine probabilité Avec 2 mg/kg : 50% des animaux Avec 4 mg/kg : 90% des animaux Oniris 2013-49

50 Il faut exposer de façon adéquate la majorité des animaux Augmenter les doses actuelles ? –En conservant les indications (les mêmes seuils de sensibilité) –Respect des recommandations ? –Délais dattentes ? –Exposition accrue des flores commensales ? Restreindre les indications ? (en abaissant les seuils de sensibilité) –En conservant les doses actuelles –Orientation vers dautres antibiotiques, quil était recommandé de préserver ? Restreindre les voies orales collectives ? –Très critiquées en dehors du monde vétérinaire Variabilité : Conséquences sur les doses Oniris 2013-50

51 La voie orale Peut être une voie locale La fraction non absorbée expose la flore digestive Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Et hors de lanimal ? Oniris 2013-51

52 Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Tube digestif: 48h Lisier: quelques semaines Pollution de lair Bio-aérosol Pollution des sols, eau Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux Oniris 2013-52

53 Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols AntibiotiquesmatricesDégradation %Jours ChlortétracyclineFumier bovin2484 TétracyclinesPorc fumier5048 OxytetracyclineSol+contam fumier0180 OxytetracyclineSédiment, aérobiose5043 TMPlisier5022-41 SulfamidesFumier/lisier028 Aminoglycosidesfumier030 Tiamuline 5026 TylosineLisier porc aérobie502 BacitracineSable fèces bovin7730 EnrofloxacineFumier bovin<156 Oniris 2013-53

54 Traitements précoces et métaphyplaxie Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris 2013-54

55 concentrations Temps Temps > SeuiI Seuil Répéter souvent les administration –Antibiotiques à temps de demi-vie court –ET Formulations à absorption rapide (VO, IM, SC) ou intraveineuse (perfusion) Formulations longue-action –SOIT Antibiotiques à temps de demi-vie long –SOIT Formulations à absorption lente (IM, SC) AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action Inoculum pathogène Temps dexposition Des flores commensales Oniris 2013-55

56 concentrations Temps Seuil « one-shot » Concentration-dépendant « longue-action » Temps-dépendant AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action « Timing » de lintervention versus Assurance de la « couverture » Oniris 2013-56


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