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Semuloparin for Trial of Thrombophylaxis in Patients receiving Chemotherapy for Cancer Agnelli, G. George DJ, Kakkar AK, Fisher W, Lassen MR, Mismetti.

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1 Semuloparin for Trial of Thrombophylaxis in Patients receiving Chemotherapy for Cancer Agnelli, G. George DJ, Kakkar AK, Fisher W, Lassen MR, Mismetti P, Mouret P, Chaudhari U, Lawson F, Turpie AGG, for the SAVE-ONCO Investigators

2 Thrombophilie et cancer Risque de 1% à 30% suivant le contexte Risque x 5, 2° facteur de risque après la chirurgie –Compression/envahissement du système veineux –Activation des cascades de la coagulation –Iatrogénie : chimiothérapie, KT veineux central… Héparines : –Action anti-thrombotique –Effet antitumoral direct Inhibition des interactions intercellaires (sélectines) Inhibition de la protéase héparanase de la matrice extracelllaire Inhibition de langiogenèse Meyer, G et al. Rev. Mal Respir. 2011; 28:443-52

3 Identification de facteurs de risque Liés au cancerLiés aux traitements Site Histologie (adénoK > épidermoïde) Stade, extension tumorale Chirurgie Chimiothérapie (+++ cancer bronchique) Anti-angiogéniques KT veineux centraux (4%) ASE*, transfusion Liés au patientBiomarqueurs Sujet âgé ATCD thrombo-embolique Alitement > 3j Thrombophilie héréditaire, (ethnie) Obésité (IMC > 30 kg/m²) Performance status Hospitalisation Comorbidités : pulmonaire, infection sévère, thrombose artérielle, maladie inflammatoire Plt > 350 G/L avant chimio GB > 11 G/L avant chimio Hb < 10g/dL CRP élevée D-dimères élevés autres : facteurs tissulaires de surface et/ou circulants, Ag circulants, P- sélectine soluble *ASE : agent stimulant lérythropoïèse Lee AY. Hematology 2010;2010:144-9.

4 Le score de Khorana ParamètreScore Site tumoral Très haut risque : estomac, pancréas Haut risque : poumon, lymphome, gynécologique, vessie, testicule 2121 Plt > 350 G/L avant chimio1 Hb < 10g/dL ou utilisation dASE1 GB > 11 G/L avant chimio1 IMC > 35 kg/m²1 Chimiothérapie ambulatoire ScoreCatégorie de risqueRisque (%) 0Faible0,3% 1 - 2Intermédiaire2,0% > 3Elevé6,7% Khorana AA et al. Blood 2008;111:

5 Recommandations ESMO 2010 Prophylaxie recommandée chez les patients opérés, hospitalisés, alités de façon durable et présentant des complications médicales aiguës. Pas de prophylaxie systématique des patients traités par chimiothérapie ou hormonothérapie Pas de données suffisantes concernant la prophylaxie des patients sous ASE Évaluation individuelle des facteurs de risque Mandala M et al. Ann Oncol 2010;21:v274-6.

6 Cancer solide localement avancé ou métastatique PS < 2 Espérance de vie > 3 mois ClCr > 30ml/min Pas de chirurgie majeure < 4 sem Pas de ttt anticoagulant préalable Pas de CI à une anticoagulation R Semuloparin 20mg SC/j (« HUBPM ») Placebo SC/j Objectifs - principal : tous évts TE (TVP, EP, décès relié) - secondaire : tous évts hémorragiques (majeurs et non majeurs) Évaluation du risque thromboembolique - ATCD TE - KT veineux central - Obésité - Age > 75 ans - IRC, ICC, - varices, insuffisance veineuse - hormonothérapie (durée de la chimiothérapie) n=1608 n=1604

7 Caractéristiques des patients CharacteristiquesSemuloparinPlacebo Age (années) Sexe masculin (%) IMC (kg/m2) ECOG performance status (%) ClCr < 50 ml/min Facteurs de risque TE - ATCD TE - KT veineux central - Obésité - Age > 75 ans - IRC, - ICC, - varices, insuffisance veineuse <

8 Faisabilité

9 Effets secondaires Effets indésirables (%)Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Odd Ratio (95% CI) Saignements avec retentissement clinique Majeurs Non majeurs (0.89–2.25) 1.05 (0.55–2.04) 1.86 (0.98–3.68) EI totaux EI reliés au traitement EI graves Décès toxiques EI entraînant un arrêt définitif du traitement

10 Évènements thromboemboliques (1) ETE (%)Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Hazard Ratio (95% CI) ETE/Décès reliés à un ETE - TVP symptomatique - EP - non fatale - fatale/décès relié à un ETE (0.21–0.60) 0.32 (0.15–0.62) 0.41 (0.19–0.85) 0.20 ( ) 0.77 ( )

11 Évènements thromboemboliques (2) ETE (%)Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Hazard Ratio (95% CI) ETE selon le site (%) - Poumon - Pancréas - Estomac - Colon/rectum - Vessie - Ovaire Cancer métastatique Cancer localement avancé (0.21–0.60) 0.36 ( ) 0.22 ( ) 0.25 ( ) 0.54 ( ) 0.30 ( ) ( ) 0.23 ( ) Impact du site tumoral et de lextension

12 Évènements thromboemboliques (3) Impact du nombre de facteurs de risque - ATCD TE - KT veineux central - Obésité - Age > 75 ans - IRC, - ICC, - varices, insuffisance veineuse - hormonothérapie ETE (%)Semuloparin (N = 1589) Placebo (N = 1583) Hazard Ratio (95% CI) ETE / nombre de FR (%) > (0.18–0.84) 0.32 (0.15–0.68) 0.56 (0.11 – 2.93) => Les patients présentant de 1 à 2 facteurs de risque bénéficient le plus du traitement prophylactique

13 Etude de grande qualité : –Effectifs supérieurs à lensemble des études antérieures (méta-analyse de la Cochrane) –Analyse en intention de traiter –Double aveugle –Peu de données manquantes –Hazard ratios très significatifs Limites : –Pas danalyse statistique indépendante –Pas dutilisation des critères de Khorana Conclusions / commentaires (1)

14 Conclusions / commentaires (2) Nombres de patients à traiter – revue de la littérature Akl EA, Schunemann HJ: Routine heparin for patients with cancer? One answer, more questions. N Engl J Med 2012;366:661-2.


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