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Neurobiologie de la Dépression Le corps et lesprit.

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1 Neurobiologie de la Dépression Le corps et lesprit

2 Objectifs Major depressive disorder (MDD) Une maladie complexe avec des symptômes affectifs et physiques 1 Une maladie chronique, persistante et progressive 1 Associée à des modifications fonctionelles et structurales du cortex 2,3 Les Neurotrophines jouent un rôle dans la médiation de ces changements 4 Les traitements antidepresseurs peuvent restorer les bases physiologiques 5 La Remission est le but premier du traitement 6,7 1. American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352, Maletic V. Prim Psychiatry. 2005;12(suppl 10): 7–9. 3. Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410– Castrén E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1–4. 5. Himmerich H, et al. Biol Psychiatry. 2006;60:882– Keller MB. J Clin Psychiatry. 2005;66(suppl 8):5– American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl 4):1–45.

3 La complexité du trouble dépression majeure (MDD)

4 Origines multiples et symptômes associés Symptomes émotionels Culpabilité Suicide Perte dintérêts Tristesse Symptomes physiques Manque dénergie Diminution de la concentration Troubles alimentaire Troubles du sommeil Troubles psychomoteurs Symptomes associés Regression Ruminations obsessionelles Irritabilité Préoccupations somatiques excessives Douleurs Les pleurs Anxiété et phobies American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356.

5 Quel est la prévalence des symptômes douloureux chez le patient déprimé? Etudes comprenant à la fois la dépression et des symptômes douloureux: Maux de têtes Dorsalgies Nuqualgies Extremités/douleurs articulaires Précordialgies Douleurs périnéennes Douleurs abdominales Douleurs générales Moyenne des prevalences, données de14 études sur les symptômes douloureux chez des patients déprimés MDD sans Symptômes douloureux 35% MDD avec Symptômes douloureux 65% Patients déprimés Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433–2445. MDD=major depressive disorder.

6 Network: Dérègulation des circuits neuronaux 1 Changements Fonctionnels et structuraux Dérègulation des systèmes Neuroendocrine et Immunitaires 2 Impact au niveaux Cellulaire et subcellulaire 4 Intracellular signaling Gene transcription Neurotrophic support Vulnérabilité genétique 3,4 Stress 1 Blessures6 Symptômes neuropsychiatriques Emotional 5 Cognitive 5 Behavioral 7 Physical 6 Manifestations systémiques Lévolution des effets 1. Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651– Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27:24– Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6:75– Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3:22– Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240– Blackburn-Munro G, et al. J Neuroendocrinol. 2001;13: American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356.

7 Evolution Progressive et Chronique de la Dépression majeures (MDD)

8 Nombre dépisode dépressifs antérieurs Risk (odds ratio) –89–11 Female participants only N=2,395 Likelihood of recent life stress precipitating depression Risk (odds ratio) of depression onset per month Progression de la Dépression -Kindling- Effets de chaque épisode Successif Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1243–1251.

9 Les Symptômes physiques ne répondent pas de façon équivalente aux traitements antidépresseurs Non-somatic depressive symptoms Positive well-being Non-pain somatic symptoms Pain somatic symptoms Improvement Treatment effect size Emotional symptoms Physical symptoms Baseline1 month3 months6 months9 months N=573 Adapted from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19:813–818. ARTIST=A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment; SSRI=selective serotonin reuptake inhibitor.

10 Les Symptômes douloureux résiduels diminuent la rémission dans la Dépression La relation étroite entre symptômes douloureux and dépression démontre la nécessité de stratégies de traitements progressives Geerlings SW, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2002;37:23–30. Étude longitudinale de 3 ans, adultes agés 55– MDD onlyMDD and painful symptoms % Patients (depressed at baseline) achieving endpoint recovery N=102N=119 9% 47% ( MDD=major depressive disorder.

11 Modifications Fonctionnelles et Structurales de cerveau dans la MDD et la Douleur

12 Cortex Prefrontal 2 Amygdale 2 Hippocampe 5 Nucleus accumbens 4 cortex cingulaire ant. 3 Cortex insulaire 1 Aires du Cerveau impliquées dans la MDD 1. Kennedy SE, et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1199– Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240– Whittle S, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30:511– Schlaepfer TE, et al. Neuropsychopharmacology. 2008;33:368– Gaughran F, et al. Brain Res Bull. 2006;70:221–227.

13 Diminution de lActivité dans le DLPFC chez les patients avec un MDD Activité augmentée: lateral orbital prefrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala, thalamus, caudate Activité diminuée: dorsolateral prefrontal cortex, insula, pregenual and dorsal anterior cingulate cortex, superior temporal gyrus Aires avec une augmentation de lactivité chez le patient avec MDD au repos (rouge) et diminution de lactivité (bleu) comparés aux contrôles. Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. 2008;29:683–695. dorsolateral prefrontal cortex = DLPCF

14 MOFC=medial orbitofrontal cortices; VMPFC=ventromedial prefrontal cortex. Les Patients avec MDD présentent un cortex Orbitofrontal médian plus petit que les Contrôles Patients avec MDD ont une réduction de 32% MOFC (VMPFC) que les patients contrôles Orbitofrontal cortical (gyrus rectus) volume (mm 3 ) * * P=.02 MOFC Bremner JD, et al. Biol Psychiatry. 2002;51:273–279.

15 Découvertes de limagerie Cérébrale Les études montrent des modifications dans les aires amygdaliennes, dans lhypocampe, le cortex préfrontal et cingulaires antérieure aisnsi que dans le cortex orbitofrontal 1–3 Plusieurs études ont démontrés une hypoactivité préfrontale corticale et un retour à la norme après traitement 4 Plusieurs études ont démontrés une hyperactivité limbique (spécialment cingulaire) et un retour à la norme après traitement 4 Des études plus récentes ont mis laccent sur le network neuronal (limbique, préfrontal) et ses modifications dans le temps 2,4–6 Il existe une hétérogenité importante entre les patients, ce qui fait que limagerie ne peut pas prédire un diagnostic individuel 1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48:791– Sheline YI. Biol Psychiatry. 2003;54:338– Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13– Mayberg HS. Br Med Bull. 2003;65:193– Fales CL, et al. Biol Psychiatry. 2008;63: 377– Siegle GJ, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:198–209.

16 La douleur chronique peut entraîner une atrophie de la matière grise cérébrale Les patients atteints de CBP ont 5-11% de matière grise en moins que la population normale, ce qui équivaut à ans de vieillissement normal. N=26 Les zones en rouge Indiquent les régions où la densité de matière grise est réduite chez les patients (CBP) par rapport aux contrôles Une tranche du thalamus antérieur droit à la pointe de la diminution de la matière grise thalamique Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415.

17 La Dépression et la Douleur interfèrent avec les voies de communications intracérébrale Hypothalamus Cognitive/executive cortex Dorsolateral PFC Dorsal ACC Emotional/visceral cortex Ventral ACC Ventral medial PFC Limbic formations Hippocampus Amygdala Nucleus accumbens Integrative cortex Lateral orbital PFC Rostral PFC Medial PFC MDD Douleur? Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:2030–2040. ACC=anterior cingulate cortex; MDD=major depressive disorder; PFC=prefrontal cortex.

18 Les changements Neuroendocriniens, Neuroimmune et les changements cellulaires dans la MDD et la douleur

19 Similitudes des troubles entre laxe Hypothalamo- cortico-surrénalien et les Cytokines Stress and Depression 1,2 Pain 3 Adapted from: 1. Raison, et al. Trends in Immunol. 2006;27:24– Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13– Blackburn-Munro G, et al. J Neuroendocrinol. 2001;13:1009–1023. red=inhibitory pathways to hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis; green=stimulatory pathways to HPA axis

20 Les Cytokines Les cytokines ont une action soit autocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur la cellule sécrétrice elle-même, soit paracrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur les cellules voisines de celles qui les ont sécrétées, soit endocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent à distance après avoir été véhiculées par le sang. Leur action autocrine et paracrine prédomine sur leur effet endocrine qui s'observe surtout en cas d'hypersécrétion. modes d'action : * l'activation de récepteurs membranaires * l'intervention sur plusieurs messagers intracellulaires, * une action nucléaire au niveau du génome, modifiant soit la replication du DNA (cycle cellulaire), soit sa transcription en RNA et en protéines correspondantes, responsables des effets. Chaque cytokine peut être produite par différents types de cellules et agir sur différents types de cellules. L'action d'une cytokine est généralement dépendante de celle d'une ou de plusieurs autres. Leurs effets sont interdépendants, pleiotropiques et en cascade.

21 Les Cytokine inflammatoires qui Potentialisent la douleur sont modulée par les cellules gliales Dorsal Ventral Hyperalgesia Sciatic Nerve Ventral horn Dorsal horn Gray matter White matter Phagocytic immune cell Pathogen IL-1 TNF IL-6 TNF IL-1 Glia Wieseler-Frank J, et al. Brain Behav Immun. 2005;19:104–111. IL=interleukin; TNF=tumor necrosis factor.

22 Symptômes Psychiatriques, associés aux Cytokines inflammatoires 1–3 Fatigue Maux et douleurs Dépression et anhédonie Difficulté de concentration Anxiété et irritabilité Troubles du sommeil, de lappetit et de la libido 1.Raison CL, et al. CNS Drugs. 2005;19:105– Dantzer R, et al. Nat Rev Neurosci. 2008;9;46– Kim YK, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:1044–1053.

23 Les cytokines inflammatoires peuvent interférer avec le BDNF Model animal BDNF Relative levels BDNF IL-1 (20 ng/mL) * BDNF IL-1 (5 ng/mL) * *P=.05 Tong L. Neurobiol Aging. 2008;29:1380–1393. BDNF=brain-derived neurotrophic factor; IL=interleukin.

24 Les rôles du facteur neurotrophique cérébral (BDNF) Les BDNF et d'autres facteurs neurotrophiques sont impliqués dans la santé ou la croissance des cellules ainsi que dans l'apoptose des cellules cérébrales. Le BDNF est nécessaire pour la croissance et les fonctions du système nerveux, pour l'apprentissage et pour la mémoire. BDNF est exprimé dans le cerveau via les neurones et la glia3 Monoamine neurones tels que la sérotonine (5-HT), la norépinéphrine (NE), et la dopamine (DA), ainsi que l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et le glutamate de neurones les Monoamines sont impliquées dans la régulation de la synthèse et de la libération de BDNF Une Downregulation des neurotrophines se produit dans la dépression, dans lanxiété, 1-2, 4 et la douleur 5 Traitement de la MDD rétabli les fonctions du BDNF 1. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1–4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116– Charney DS, et al. Sci STKE. 2004;225:1– Chen B, et al. Science. 2006;314:140– Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999– Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81– Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234–238.

25 Without SA BDNF (pg/mL) With SA Patients avec MDD avec ou sans TS *P<.001 * * Normal control First episode BDNF (pg/mL) Recurrent episode *P<.001 * Patients avec MDD premier episode ou recurrent Normal control La dépression récurrente et les tentatives de suicide sont corrélés avec un taux de BDNF faible BDNF plasmatique mesuré chez 77 patients avec MDD et 95 contrôles normaux Lee BH. J Affect Disord. 2007;101:239–244. BDNF=brain-derived neurotrophic factor; MDD=major depressive disorder; TS=suicide attempt.

26 Une altération de la communication entre le neurone et la glie contribue à la MDD Maletic V, Raison C. 2008, Frontiers in Bioscience, in press. Image used with permission from V. Maletic.

27 Modification de la glie dans le cortex préfrontal du patient déprimé La réduction de la densité et du nombre de cellules gliales est laltération majeure de la pathologie cellulaire dans la dépression 1–4 Immunoréactivité gliale dans le cortex préfrontal 1 Contrôle (27 ans)MDD (32 ans) 1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219– Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085– Ongür D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290– Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088–2096. Images courtesy of Bentham Science Publishers.

28 Rôle du traitement antidépresseur dans la restoration neurobiologique

29 5HT et Norepinephrine modulateurs de la perception de lhumeur et de la douleur 1–3 Locus coeruleus (source de NE) Raphe nuclei (source de 5-HT) Amygdala Hippocampe Voie NE descendante Voie 5HT descendante Voie nociceptive ascendante Système limbique Cortex prefrontal Adapted from: 1. Bymaster FP, et al. Curr Pharm Des. 2005;11:1475– Fields H. Nat Rev Neurosci. 2004;5:565– Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219– HT=serotonin; NE=norepinephrine.

30 Lactivité de lamygdale est augmentée dans la MDD IRM fonctionelle chez des patients avec MDD (N=11) et contrôles sains (N=11) *P<.05 compared to control % Signal DéprimésContrôles Amygdale droiteAmygdale gauche * Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658.

31 5-HT=serotonin; BDNF=brain-derived neurotrophic factor; CaMK=calcium-calmodulin-dependent kinase; CREB=cAMP response element binding protein; NE=norepinephrine; PKA=protein kinase A. Adapted from: Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. Cambridge UP: New York, NY; Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute CREB PKA CaMK synapto- genesis neuro- plasticity neuro- genesis cell survival BDNF Laction de lantidépresseur au niveau intacellulaire neuronal 5-HT NE

32 Les monoamines régulent la synthèse du BDNF dans une culture astrocytaire NE augmente le BDNF de 4 fois ou plus dans les astrocytes corticaux et cérebelleux; la 5-HT et la DA provoquent une augmentation de 2 x. Réponse des astrocytes aux neurotransmeteurs DA 150μM 5-HT 1μM NE 1μM Baseline Juric DM, et al. Brain Research. 2006;1108: Cultured astrocytes incubated for 4 hours with monoamine neurotransmitters; 5-HT=serotonin; BDNF=brain-derived neurotrophic factor; DA=dopamine; NE=norepinephrine.

33 La remission est le but du traitement

34 Lobtention de la rémission est difficile Influence sur la capacité de travail Condition physique 1,2 Fonctionnement social 1,2 Répercussion sur le bien-être des enfants 3 La vie matrimoniale 4 Risque de futurs épisodes 1,2 Risque de suicide 5 Rémission (ou non) Peut avoir un effet sur… 1. Sobocki P, et al. Int J Clin Pract. 2006;60:791– Keller MB. JAMA. 2003;289:3152– Weissman MM, et al. JAMA. 2006;295:1389– Bromberger JT, et al. J Nerv Ment Dis. 1994;182:40– Judd LL, et al. J Affect Disord. 1997;45:5–17.

35 Diminution de la matière grise chez des patients non- rémission comparés à des patients ayant atteint la rémission 3 année d'étude prospective comparant 38 patients avec 30 contrôles sains Baisse significativement plus importante de la densité de matière grise a été noté dans la non-rémission comparé à la rémission des patients MDD dans: Hippocampe Cortex cingulaire anterieur Cortex dorsomédial préfrontal Cortex dorsolatéral préfrontal Significativité à P<0.01 Frodl TS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1156–1165.

36 Un taux de cortisol plasmatique élevé peut prédire une rechute chez les patients MDD (Dex/CRH Neuroendocrine Test) 38 patients en rémission dune MDD, suivi 12 mois Time (PM) :453:304:004:303:003:454:15 Cortisol (nmol/L) Rémission prolongée (N=20) Rechute dépressive (N=12) Contrôles (N=24) * P=.029 compared with control * Aubry JM, et al. J Psychiatr Res. 2007;41:290–294. Dex/CRH=dexamethasone/corticotropin-releasing hormone; MDD=major depressive disorder.

37 Facteurs obstacles à la rémission et qui peuvent prédire la récurrence Rémission Stresseurs aigüs et chroniques 1,2 Sévérité et durée de lépisode dépressif 1,2 Echecs des traitements antérieurs 2 Anxiété 1 Symptômes somatiques douloureux 3 Troubles de la personnalité 2 Abus de substances 4 Maladies somatiques 4 Récurrence Sévérité, nombres et durées des épisodes précédants 5 Mauvais contrôle des symptômes (subsyndromal symptoms) 5 Comorbité anxieuse et abus de substances 5 Symtômes somatiques douloureux 6 Evènements stressants 7 Stratégies dadaptations insuffisantes ou inadéquates 7 1. Parker G, et al. Aust N Z J Psychiatry. 2000;34:56– Rush AJ, et al. Neuropsychopharmacology. 2006;31:1841– Fava M. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 7):24– Keller MB. J Clin Psychiatry. 2005;66(suppl 8):5– Keller MB. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 17):41– Ohayon MM. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 12):5–9. 7. Bockting CL, et al. J Clin Psychiatry. 2006;67:747–755.

38 Rémission=HAMD-17 total score 7 Lamélioration des symptômes douloureux dans la MDD augmente les chances de rémission Patients en rémission (études de 9-semaines) (%) 36% * 18% 50% Amélioration des symptômes physiques douloureux 50% Amélioration des symptômes Physiques douloureux *P< pooled studies N=77 N= Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:521–530.

39 Conclusions Il est important de choisir le traitement le plus efficace, le risque déchouer dobtenir la rémission, conduit à des rechutes plus fréquentes Le succès du traitement limite les changements fonctionnels, empêchant ainsi les modifications de structure durables La rémission permet la normalisation des fonctions immunitaires et neuroendocriniennes Une thérapie efficace optimise les supports neurotrophiques et favorise les effets neuroprotecteurs, la plasticité synaptique et la neurogenèse La rémission de tous les symptômes dépressifs, y compris des douleurs et les conséquences systémiques, est le but ultime du traitement


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