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Le VIH : pathologie et traitements. Le VIH/SIDA Historique du VIH Données épidémiologiques Linfection par le VIH –Description du VIH –Mode de transmission.

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1 Le VIH : pathologie et traitements

2 Le VIH/SIDA Historique du VIH Données épidémiologiques Linfection par le VIH –Description du VIH –Mode de transmission –Le cycle viral –Chronologie de linfection VIH –Vers le stade SIDA –Diagnostic VIH Les traitements antirétroviraux –Les inhibiteurs de la transcriptase inverse –Les inhibiteurs de protéase –Linhibiteur dentrée Les Résistances Conclusion

3 Historique du VIH [1] 1981 : San Francisco : premiers cas reconnus de lépidémie –Épidémie de pneumopathies –Cas de sarcome de Kaposi (tumeurs cutanées) –Pathologies corrélées à une baisse des défenses immunitaires 1982 : Nom donné à cette maladie : S yndrome I mmuno D éficience A cquise 1983 : Identification de ce rétrovirus par Luc Montagnier chez des populations toxico IV, homosexuelles, transfusées 1985 : découverte des tests de dépistages 1986 : - Reconnaissance unanime du terme VIH pour identifier ce virus par la communauté scientifique - Découverte du VIH2 (Surtout présent en Afrique de lOuest) [1] Kent A. Sepkowitz, One Disease, Two Epidemics – AIDS at 25, N Engl J Med 2006:354:23

4 Données épidémiologiques Dans le monde [2] : Population touchée en 2004 : 39,4 (35,9–44,3) millions En France : - Prévalence VIH estimée à fin 2005 (méthode directe) : (88 000– ) [3] - Environ 5200 nouvelles contaminations par an [3] décès par an [3] - Découvertes VIH+ en 2004 chez les personnes contaminées (répartition par contamination hétérosexuelle, sexe et nationalité) [4] [ 2] : EuroHIV, general overview (30/06/05) [3] D. Costagliola, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION, 2006:5-19 [4] InVS, Surveillance du VIH / sida en France (30/06/05) Rapport n°3 2005:5;22-23 Inconnu Afrique subsaharienne France Autre Femmes Hommes n= 1291 n = 920

5 Description du VIH [5,6] Famille des Rétrovirus (Virus à ARN) : –Transcription dARN en ADN grâce à la Transcriptase Inverse Sous-famille des Lentivirus –A lorigine de maladies à évolution lente Virus sphérique (80 à 100 nm) constitué de : –Enveloppe (= protéines) –Nucléocapside (partie centrale) : Protéines internes Enzymes impliquées dans la réplication virale : –la Transcriptase Inverse –lIntégrase –la Protéase –Matériel génétique = ARN * [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:3-8

6 Modes de transmission [6] Voie Sanguine Voie Sexuelle Mère à enfant Drogues. Transfusions sanguines Accidents dexposition au sang (AES) Liquide séminal Sperme Sécrétions cervico- vaginales In utero : 1/3 avant accouchement 2/3 pendant accouchement Allaitement En labsence dARV : 20 % transmission de la mère à lenfant par VIH-1 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:46-50 Mode de transmission

7 Le CD4, principale cible du virus [5,6] VIH = Forte affinité pour les récepteurs CD4 des lymphocytes T CD4 Lymphocyte T CD4 > 90 % des cellules infectées Réplication virale intense : 1 à 10 milliards de virus formés par jour [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:22

8 Le cycle de réplication virale [5,6] [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7 1 ère étape 2 éme étape Réplication Virale Transcriptase inverse Intégrase Protéase

9 Le cycle de réplication virale (1) Étape 1 – Intégration du virus dans le CD 4 [5,6] Fixation du virus sur le CD 4 : Reconnaissance du virus (gp120) par des récepteurs de surface appelés CD4 et des corécepteurs CCR5 et CXCR4 Fusion de la membrane du virus avec celle du CD 4 : Changement de conformation de la gp120, fixation de la gp41 sur le CD 4 et début de la fusion Libération de lARN viral dans le cytoplasme [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

10 Le cycle de réplication virale (2) Étape 1 – Intégration du virus dans le CD 4 [5,6] Rétrotrasncription de lARN du virus en ADN proviral (monobrin) par la transcriptase inverse Polymérisation en ADN viral (double brin) et passage dans noyau Intégration de lADN viral à lADN du CD4 par laction de lintégrase. [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

11 Le cycle de réplication virale (3) Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule [5,6] Transcription de lADN en ARN messager Traduction de lARN messager en précurseurs protéiques inactifs Clivage des précurseurs en protéines actives par la protéase [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

12 Le cycle de réplication virale (4) Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule [5,6] Assemblage des nouveaux virus Bourgeonnement des virus formés à la surface des CD 4 Libération du virus dans le sang [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

13 Chronologie de linfection VIH [5,6] Entrée du virus dans lorganisme Contamination Premiers signes cliniques Incubation : 10 à 15 jours « Effondrement » des CD 4 Stade SIDA Période asymptomatique Temps [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3-7 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67 Primo infection : médiane 15 jours Phase de latence : médiane 8 ans Primo infection

14 Évolution de linfection VIH [5,6] 1.Après contamination Pas de diagnostic sanguin immédiat ARN VIH détectable à partir du 10 éme jour = charge virale 2.Primo-infection « Correspond à une phase de réplication intense et de dissémination dans les différentes cellules cibles » Virémie élevée = jusquà 10 6 copies/mL Souvent asymptomatique Signes cliniques les plus fréquents : syndrome pseudogrippal et/ou mononucléosique [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

15 Évolution de linfection VIH [5,6] 2.Primo-infection (suite) Autres signes Clinique : rash cutané, diarrhée, fièvre, myalgies, pharyngite Biologie : CD4/CD8 < 1 - Hyperlymphocytose, leucopénie, thrombopénie - Augmentation des transaminases Disparition des symptômes en 1 mois 3.Période asymptomatique Absence de signes cliniques [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

16 Vers le stade SIDA [5] Lorganisme infecté tente de détruire le virus Destruction par des anticorps dune partie des CD 4 infectés Fabrication de quantités importantes de nouveaux CD 4 pour remplacer les CD 4 détruits Activité virale > Renouvellement des CD 4 Nombre de CD 4 CD 4 insuffisants pour un bon fonctionnement du système immunitaire Stade SIDA atteint quand le patient présente une infection opportuniste [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-6

17 Exemples de maladies opportunistes [5,6] Atteintes cutanées : infections virales (herpès), bactériennes, … Atteintes pulmonaires : pneumocystose, mycobactéries (tuberculose…), cryptococcose, CMV Atteintes neurologiques : toxoplasmose, LEMP, méningites, CMV, atteintes périphériques. Atteintes digestives : oesophagiennes, gastriques, entérocolites, ulcères chroniques Atteintes ophtalmologiques : CMV... [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:26-75 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-290

18 Diagnostic VIH (1) Quantité de virus présent dans lorganisme Quantification de lARN plasmatique Permet dévaluer : –La réplication du virus dans lorganisme –Lefficacité du traitement Exprimée en nombre de copies/mL ou en log 10 Seuils dindétectabilité : –Suivant les méthodes danalyses effectuées -CV < 400 copies/mL -CV < 200 copies/mL -CV < 50 copies/mL [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20 Mesure de la charge virale (CV) [5,6]

19 Quantité de lymphocyte T CD4 dans le sang exprimée en cellules/mm 3 Taux de CD4 = marqueur indépendant et complémentaire de la charge virale –Individu sain : cellules/mm 3[7]. –< 200 cellules/mm 3 : risque de maladie opportuniste plus élevé (patient à risque de SIDA). [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialloux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20;300 [7] H. Durand, P. Biclet, Dictionnaire des examens cliniques, édition DOIN 1997:TYPA Diagnostic VIH (2) Mesure du taux de CD4 [5,6]

20 Les traitements antirétroviraux [4] Recommandés chez les patients : –Présentant des symptômes liés à linfection VIH –Sans symptôme : - Taux de CD4 < 350 cellules/mm 3 - Taux de CD4 > 350 cellules/mm 3, CV > copies/mL Objectif : –Atteindre lindétectabilité (CV < 50 copies/mL) en 6 mois –Maintenir un taux de CD4 > 500 cellules/mm 3 Ne mettent pas fin à linfection (ne peuvent être interrompus) [4] B. Hoen, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION 2006:22-45 Traitements disponibles

21 Les inhibiteurs de la transcriptase inverse : INTI et INNTI [6] 2 types dinhibiteurs de la transcriptase inverse : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) : Empêchent lincorporation des nucléosides naturels dans lADN viral Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) : Se fixent sur le site actif de la transcriptase inverse bloquant ainsi la rétrotranscription Mode daction : Empêchent la transformation de lARN (monobrin) viral en ADN (monobrin) proviral [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:

22 INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [6] Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques Incorporation à la place des nucléosides ou des nucléotides naturels dans le brin dADN en cours de formation (inhibiteur compétitif) Blocage de lélongation du monobrin dADN proviral. Formation dun ADN incomplet et incapable de sintégrer à lADN humain [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004: Mécanisme daction :

23 Fixation à la transcriptase inverse Blocage de lactivité de lenzyme qui na plus la capacité de débuter la synthèse de lADN viral INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [6] Mécanisme daction : [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:

24 Les inhibiteurs de protéase (IP) ou antiprotéases [6] Mode daction : Action sur la maturation des nouveaux virus Fixation de lIP sur la protéase Déformation et blocage de la protéase Arrêt de la maturation des précurseurs protéiques en protéines actives [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004: Orientation vers la formation dun virus immature non infectant

25 Linhibiteur dentrée [6] Cible : les récepteurs dentrée du virus Mode daction : blocage au moment de lentrée du virus dans le CD4. Mécanisme daction : –Se lie à la gp41 –Blocage de la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible ARN viral reste à lextérieur de la cellule cible Cellule non infectée [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:

26 Les mécanismes de résistance aux ARV [5] Grand polymorphisme génétique du VIH : Erreurs de la Transcriptase Inverse : 1 nucléotide sur Les mutations entraînent : Modification de lenchaînement des Acides Aminés constitutif dune protéine. Modification conformation de lenzyme (transcriptase inverse ou protéase) Baisse de laffinité de lenzyme pour lARV Phénomène de résistance. Pendant un traitement par ARV Si persistance de la réplication virale : Émergence de mutations de résistance. Traitement de moins en moins efficace. CV et CD4 : échappement au traitement. [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:87-88

27 Résistance croisée [8] Mutation de résistance à une molécule dune classe donnée qui entraîne systématiquement la résistance à lensemble des molécules de cette classe Au sein dune même famille de médicament [8] C. Delaugerre, RESOBS 2005, édition MASSON, 2005:19

28 Conclusion VIH = maladie chronique Prise en charge complexe et multidisciplinaire Nécessité la plupart du temps dun traitement optimal visant lindétectabilité Nécessité dune bonne observance


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