La toxicité comme une fonction du temps d’exposition Profile de risque des insecticides néonicotinoïdes et leurs conséquences Discours à l’Institut de.

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1 La toxicité comme une fonction du temps d’exposition Profile de risque des insecticides néonicotinoïdes et leurs conséquences Discours à l’Institut de Santé public, Université de Heidelberg (Allemagne) 16/02/2011 par Henk Tennekes Services de Toxicologie Expérimentale (ETS) Hollande bv

2 Centre allemand de recherche sur le cancer d’Heidelberg
Henk Tennekes diplômé de l’Université d’Agriculture de Wageningen, Hollande en 1974, il effectua son Ph. D. work au Shell Recherche à Sittingbourne au Royaume Uni. Il a travaillé au Centre allemand de recherche sur le cancer d’Heidelberg de 1980 à 1985, où Hermann Druckrey devint son mentor Durant leur dernière rencontre, Druckrey, un pharmacologiste et chercheur sur le cancer renommé, a fourni une copie d’un livre qu’il avait publié en 1949, le résultat d’une collaboration avec le mathématicien Karl Küpfmüller, sur les principes théoriques de la relation dose / réponse en toxicologie et pharmacologie

3 Règle de Haber A cette époque ( ) la règle de Haber fut connue comme le produit de la concentration (c) par la durée d’exposition (t) produisant un même effet biologique Ainsi, la Règle de Haber prévoit qu’en doublant la concentration et en réduisant le temps de moitié on aura le même effet Sur un graphique la relation est représentée par une hyperbole, dans un repère log-log par une droite Fritz Haber: Zur Geschichte des Gaskrieges. In fünf Vorträge aus den Jahren Julius Springer, Berlin

4 La collaboration de Druckrey avec Küpfmüller
Druckrey fut intéressé par cette relation parce qu’il avait montré chez les rats qu’elle décrivait la carcinogénicité pour le foie du 4-dimethylaminoazobenzène (4-DAB), connu aussi sous le nom de beurre jaune Il notait que la relation c.t-poisons, comme il l’a décrit, était caractérisée par une liaison irréversible avec les constituants de la cellule ou bien était inducteur de modifications fonctionnelles irréversibles en elles-mêmes Druckrey et Küpfmüller ont utilisé le théorème de Paul Ehrlich – (qui postule) qu’un effet pharmacologique résulte d’une réaction physique ou chimique d’un poison avec des récepteurs spécifiques – en termes de réactions cinétiques Mais en premier lieu ils décrivirent les processus qui déterminent les relations complexes entre dose et effet Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau.

5 Les relations complexes entre dose et effet
Le premier processus est l’absorption qui détermine la relation entre la dose et la concentration de poison au site d’action et sa durée dans diverses parties du corps. Le second processus comprend la réaction chimique du poison avec les récepteurs spécifiques, i.e., la relation entre la concentration du poison au site d’action et la liaison au récepteur. La liaison au récepteur déterminera le troisième processus : l’effet biologique réel. Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau.

6 Analyse quantitative Cinétique de la réaction d’une réaction bimoléculaire de 4-DAB avec des récepteurs spécifiques dCR / dt = K (R - CR) C – CR / TR (1) dCR / dt = K (R - CR) C (2) dCR / dt = K R C (3) CR = K R C t (4) R: concentration initiale des récepteurs spécifiques avec lesquels le 4-DAB réagit CR: concentration des récepteurs liés, CR« R C : concentration moyenne du 4-DAB, au site d‘action induite par les doses journalières de 4-DAB, supposée constante K : constante de réaction pour l‘association TR : constante de temps pour la dissociation = ∞ H. Druckrey und K. Kupfmuller, Z. Naturforschg. (1948)

7 La réversibilité de la liaison au récepteur et la réversibilité de l’effet
Bien que ce raisonnement fournit une explication théorique pour la Règle de Haber, il suppose une proportionnalité entre la concentration des récepteurs liés et l’effet. Ceci n’est peut-être pas toujours le cas La réversibilité de la liaison au récepteur peut avoir la même signification pour des doses-réponses caractéristiques que la réversibilité de l’effet Un effet dépendra de la concentration du poison à un site d’action seulement quand, à la fois, la liaison au récepteur et l’effet sont rapidement réversibles Ceci est représenté par la courbe N°1 Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau

8 L’effet renforcé par la durée d’exposition
Si la liaison au récepteur est irréversible l’effet sera déterminé par l’intégrale de la concentration du produit au site d’action au fil du temps Ceci est représenté par la courbe 3 Si à la fois, la liaison au récepteur et l’effet sont irréversibles, l’effet sera déterminé par la double intégrale de la concentration du produit au fil du temps Ceci est représenté par la courbe 4 Dans ce cas l’effet est renforcé par la durée d’exposition Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau

9 Induction du cancer du foie chez le rat par le diéthylnitrosamine Dans un graphe log-log la relation apparaît comme une droite Druckrey, H., Schildbach, A., Schmaehl, D., Preussmann, R., Ivankovic, S., Quantitative analysis of the carcinogenic effect of diethylnitrosamine. Arzneimittelforschung 13, 841–851

10 Tumeurs de la peau dans une étude de photo-carcinogénicité chez la souris sans poils de Laat, A., van der Leun, J. C., and de Gruijl, F. R. (1997) Carcinogenesis 18,

11 Induction du cancer du foie chez le rat par le diethylnitrosamine L’effet carcinogénique est renforcé par la durée d’exposition Druckrey, H., Schildbach, A., Schmaehl, D., Preussmann, R., Ivankovic, S., Quantitative analysis of the carcinogenic effect of diethylnitrosamine. Arzneimittelforschung 13, 841–851

12 Une dose sûre ne peut pas être définie pour les carcinogènes Knudson AG (1971) Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc Natl Acad Sci U S A. 68(4):820-3 Une seule fois peut suffire pour induire un cancer La protéine Rétinoblastoma (Rb) est une protéine suppresseur de tumeur qui est dysfonctionnelle dans de nombreux types de cancers Les mutations du rétinoblastoma (Rb) peuvent être héritées. Le gène muté est récessif. Si une cellule devait maintenir seulement une seule mutation dans l’autre gène Rb, toutes les protéines pRb dans la cellule seraient inefficaces

13 Toxicité des insecticides néonicotinoïdes sur les Arthropodes

14 Toxicité de l’Imidaclopride et du Thiaclopride sur les Arthropodes En graphe log-log la relation apparaît comme une droite Sanchez-Bayo, F., Ecotoxicology 18, 343–354.

15 Effet létale de l’imidaclopride sur Cypridopsis vidua La période de latence est inversement proportionnelle à la concentration Tennekes, H.A. (2010) Toxicology 276, 1-4

16 Effet létal de l’imidaclopride sur Cypridopsis vidua L’effet est renforcé par la durée d’exposition (La dose létale totale est de plus en plus faible au fur et à mesure que la durée s’allonge) Tennekes, H.A. (2010) Toxicology 276, 1-4

17 Mécanisme d’action des insecticides néonicotinoïdes Abbink, J. , 1991
Mécanisme d’action des insecticides néonicotinoïdes Abbink, J., The Biochemistry of Imidacloprid. Pflanzenschutz-Nachrichten Bayer, Germany, F.R, Serial ID – ISSN: « L’imidaclopride est le premier insecticide hautement efficace dont le mode d’action trouvé dérive d’un blocage presque complet et virtuellement irréversible des récepteurs post-synaptiques nicotiniques de l’acéthylcholine (nAChRs) du système nerveux central des insectes. »

18 Eau de surface contaminée par l’imidaclopride
L’imidaclopride a potentiellement la capacité d’atteindre l’eau de surface. De plus, sa haute solubilité et sa haute mobilité sont source d’inquiétudes en raison de son transport vers les eaux de surface par dissolution dans les eaux de ruissellement L’imidaclopride est persistante dans les sols. Sa plus petite demi-vie fut de 107 jours dans les sols couverts de gazon en Géorgie, mais dans les sols de culture de maïs du Minnesota la concentration d’imidaclopride n’avait pas diminué un an après le traitement

19 En Hollande, la contamination des eaux de surface contaminées par l’imidaclopride est massive en certains endroits et menace les insectes Dutch Water Boards, Pesticides in Surface Water

20 Effets négatifs persistants des pesticides sur la biodiversité F
Effets négatifs persistants des pesticides sur la biodiversité F. Geiger et al. (2010) Basic and Applied Ecology 11, « Dans une étude à l’échelle européenne dans huit pays de l’ouest et l’est européen, nous avons trouvé des effets négatifs importants de l’intensification agricole sur les plantes sauvages, la diversité des espèces de carabes et d’oiseaux Des 13 composantes de l’intensification que nous avons mesurées, l’usage des insecticides et des fongicides a des effets négatifs attendus sur la biodiversité Les insecticides réduisent aussi le contrôle biologique potentiel (des ravageurs en détruisant les auxiliaires des cultures) »

21 Oiseaux des milieux agricoles : déclin, voire extinction du Bruant proyer (bleu) et du Bruant Ortolan (vert) Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

22 Le Tarier des prés n’est plus considéré comme une espèce des milieux agricoles en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

23 Oiseaux des milieux agricoles : l’Alouette des champs est en déclin massif en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

24 Oiseaux des milieux agricoles : les populations de la Perdrix grise en Hollande est en forte baisse Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

25 Oiseaux des milieux agricoles : le Faisan commun est aussi en déclin en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

26 La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est corrélée avec une réduction de l’abondance des diptères (Mouches et moucherons) van Dijk, T., M.Sc. Thesis, Utrecht University, 2010

27 Hollande : fort déclin des papillons depuis l’introduction des insecticides néonicotinoïdes Netwerk Ecologische Monitoring (Vlinderstichting, CBS)

28 Barge à queue noire : elle se reproduit dans les prairies humides en Hollande et est maintenant sur la Liste Rouge Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

29 La mésange à tête noire : se reproduit dans les forêts mixtes et est en fort déclin en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

30 Le Cochevis huppé : il se reproduit dans les milieux ouverts avec de la végétation clairsemée – il est éteint en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

31 Huîtrier pie : l’un des oiseaux les plus caractéristiques des côtes de la Mer du Nord, il est prévu qu’il s’éteigne en Hollande en Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

32 La Rousserolle turdoïde : se reproduit dans la végétation aquatique émergeant des eaux stagnantes peu profondes. En voie de disparition en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

33 Traquet motteux : se reproduit sur les dunes côtières
Traquet motteux : se reproduit sur les dunes côtières. Proche de l’extinction en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

34 Pipit rousseline : se reproduit dans les landes, maintenant près de l’extinction en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

35 Les étourneaux sansonnets : associés aux paramètres altérés par l’homme. En déclin en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

36 Le Moineau domestique : étroitement associé aux populations humaines
Le Moineau domestique : étroitement associé aux populations humaines. En fort déclin en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

37 Conclusions Le mode d’action des insecticides néonicotinoïdes dérive d’un blocage presque complet et virtuellement irréversible des Récepteurs post-synaptiques nicotiniques de l’AcétylCholine ((nAChRs) du système nerveux central des insectes. La toxicité des nécotinoïdes pour les arthropodes est renforcée par la durée d’exposition. Leurs relations dose / réponse caractéristiques sont fortement similaires à ceux des carcinogènes. Ainsi, il n’y a pas de niveau d’exposition sûr. La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est massive dans certaines parties de la Hollande Des 13 composantes de l’intensification que nous avons mesurées, l’usage des insecticides et des fongicides ont des effets négatifs attendus sur la biodiversité La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est corrélée avec une réduction de l’abondance des diptères (Mouches et moucherons) Fort déclin des papillons depuis l’introduction des insecticides néonicotinoïdes De nombreuses espèces d’oiseaux dépendants des invertébrés (dans des habitats très différents) sont en déclin, certains sont maintenant éteints.

38 Les insecticides systémiques - Un désastre en marche www
Les insecticides systémiques - Un désastre en marche