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Intoxications par les nouvelles drogues Dr Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique.

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1 Intoxications par les nouvelles drogues Dr Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique

2 Quelles nouvelles drogues? Opiacés de substitution Ecstasy et méthamphétamines Crack Autres produits anesthésiques –Kétamine - -OH –Protoxyde dazote… Butanediol Poppers (nitrites) Plantes… Tout est possible !!!

3 Explosion des trafics: Et puis arriva linternet ….

4 Limagination na pas de limite… 5 Août 1992 : décès de Jeff Porcaro (Toto)… Déclaration initiale : intoxication par pesticide organophosphoré Rapport dautopsie : arrêt cardiaque causé par la cocaïne… Explication toxicologique : association des 2 ! Rolling Stone, 1992

5 Limagination na pas de limite… Patient de 33 ans, toxicomane Découverte dans les toilettes dune clinique, une seringue vide à ses côtés Conscient : CGS : 14, tremblements, sans π Scope : FC à 150/min SMUR : CGS : 15, PAS : 80 mm Hg, FC : 70/min. Examen clinique et ECG normaux.

6 Limagination na pas de limite… Explications du patient… La veille : injection IV dadrénaline (0.5 mg) + oxazepam per os : effet psychostimulant. Tentative du jour : idem avec injection de dobutamine… impossible à cause des tremblements… Lapostolle, Ann Int Med, 2002, 136: 174-5

7 Consommation de drogue en France Consommation au cours du dernier mois ans la population de jeunes hommes : –Cannabis : 19,1 % –Cocaïne : 0,7 % –Héroïne : 0,6 % –Ecstasy : 0,5 % –LSD, champignons, colle, solvants < 0,5 % OFDT, 2000

8 Répartition des consommations Ecstasy Cocaïne, LSD Protoxyde dazote Kétamine, Valium® Rohypnol® Subutex® Heroïne OH Ice… Plateau Descendante Diffusion large Diffusion restreinte Pour initiés OFDT, 2000

9 Lhéroïne et les opioïdes de substitution

10 Opiacés de substitution Objectifs de la substitution Circonstances dintoxication Mortalité Tableau clinique Spécificités (pharmacocinétique) Pièges de lanalyse toxicologique Traitement par antidote

11 Stabiliser la consommation de toxiques illicites Diminuer lusage de la voie intraveineuse Favoriser linsertions des toxicomanes dans des processus thérapeutiques et sociaux Élaborer une vie sans dépendance Henrion, Bull Acad Med, 1997 Objectifs de la substitution

12 Circonstances dintoxications Développement dun trafic Mésusage Associations aux benzodiazépines Accidents thérapeutiques Drummer, Am J Forenscic Med Pathol, 1992 Tracqui, Presse Med, 1998

13 - 393 survivants après hospitalisation patients retrouvés décédés. - Réduction de lincidence annuelle des intoxications hospitalisées. - Réduction des cas dintoxications fatales en pré-hospitalier. Fatal Non Fatal Intoxications aux opiacés/opioïdes Évolution du nombre dinterventions du SAMU 93 de janvier 1995 à décembre 1999 pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : Les données cliniques : Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:

14 * Recueil sur 6 mois: juin 95 à décembre Incidence constante: 16 ± 3 patients / an. - Absence de cas de décès depuis Réduction des overdoses à lhéroïne. - Augmentation des overdoses aux produits de substitution. Opiacés Buprénorphine Méthadone Propoxyphène Évolution du nombre de patients admis en réanimation toxicologique pour intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : - de janvier 1995 à décembre Les données cliniques : Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:

15 Tableau clinique : syndrome opioïde Tableau typique De l'empoisonnement par l'opium Contraction de la pupille dans 19/20 ème des cas. La respiration semble souvent comme suspendue. Les muscles sont dans le relâchement, le malade est immobile. Roche, Précis de Médecine, 1844

16 Les données cliniques : Étude comparative des patients admis en réanimation toxicologique pour intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : - de juin 1997 à juin Mégarbane B, Réan Med Urg, 2000.

17 Spécificités des opiacés de substitution Modalités dabsorption : ingestion Cinétique de lintoxication PicDemi-vie Méthadone3 h25 h Buprénorphine 2 h 6 h Dictionnaire Vidal, 2000

18 Pièges de lanalyse toxicologique Une recherche urinaire négative… nélimine pas une intoxication par méthadone, buprénorphine ou dextropropoxyphène … Une recherche urinaire positive… peut s expliquer par la prise dun sirop codéiné…

19 Traitement de référence : lantidote Méthadone : OUI Subutex® : NON Oui, mais… –Risque de fuite --> objectif thérapeutique –Demi-vie longue --> situation à risque –Mauvaises indications--> évaluation respiratoire –Coût

20 Comparaison chez le rat de la DL 50 selon lopiacé et en cas dassociation au flunitrazépam 61,1 ± 21,960,3 ± 21,3Morphine 12,4 ± 1,823,8 ± 5,2Méthadone 40,4 ± 11,0230,6 ± 49,3Buprénorphine DL50 Opioïde + Flunitrazépam DL50 Opioïde seul Opiacé testé * * Méthode : Up and down method of Bruce Borron SW, Hum Exp Toxicol 2002

21 Absence deffet dune dose unique IV de buprénorphine sur les gaz du sang artériel chez le rat P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2001 Étude des effets respiratoires de la buprénorphine seule

22 Buprénorphine (30 mg/kg IV) ± Midazolam (160 mg/kg IP) P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2001 Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas dassociation dune dose unique de buprénorphine et de benzodiazépines Étude des effets respiratoires de la buprénorphine en association

23 Interaction BZD - OPIOIDES Quels sont les mécanismes de cette interaction pharmacodynamique délétère ? 1- Interaction au niveau de la commande de la respiratoire A- Les systèmes GABA et opioïdes sont impliqués dans lactivité phasique et/ou tonique des neurones respiratoires B- Co-expression des récepteurs opioïdes et GABA C- Certaines BZD sont des agonistes des récepteurs et à fortes concentrations (midazolam, chlordiazepoxide)

24 D- Voies différentes daction : - GABA A et canal chlore - Opioïdes E- Voies communes de transduction : - GABA B - Opioïdes Protéine G I AMP C Effet de linteraction sur AMP C ? Quels sont les mécanismes de cette interaction pharmacodynamique délétère ? 1- Interaction au niveau de la commande de la respiratoire

25 Quels sont les mécanismes de cette interaction pharmacodynamique délétère ? 2- Sommation deffets physiologiques différents A- Benzodiazépines : - Perturbation de la commande des muscles dilatateurs du pharynx (GABA A ) : hypopnée, apnée obstructive - Dysfonction diaphragmatique B- Opioïdes –Diminution de la réponse ventilatoire à : Une charge inspiratoire Lhypoxie Lhypercapnie

26 Lecstasy et les amphétamines

27 Ecstasy : de la « rave » à la réalité Une moléculeUne famille Un design Une soirée Une explosion Une loterie Un cocktailUne cible Un phénomène Une quêteUn prix Une constanteUn risque Une gageure Une inconnue

28 Une molécule : le MDMA 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène Usage détourné Anodin jusqu'à la fin des années 1980 Green AR, Psychopharmacol, 1995

29 Une famille : les amphétamines Green RA, Psychopharmacol, 1995

30 Bismuth C, Concours Médical, 2001 Un design : le comprimé

31 Une soirée : la « rave » Une soirée : la « rave » Mode venue des pays anglosaxons Espace confiné Musique entraînante Jeux de lumière Danses effrénées Prolongé… Randall T, JAMA, 1992

32 Une explosion : la consommation Pas de statistiques fiables... des données indirectes : MILDT Observatoire français des drogues et toxicomanies Appels aux CAP : 3 en en 1996 Lapostolle F, Presse Med, 1997 Aujourdhui: 5% des jeunes ont consommé de l ecstasy Dépistage positif chez 30-50% des participants aux rave parties.

33 Une loterie : le comprimé 651 échantillons : 43 molécules identifiées MDMA : 41 % de 0,2 à 97 % par échantillon Amphétamines : 6 % Caféine, Cocaïne, LSD, THC : 5 % Chloroquine : 4 %, Kétamine, -OH, héroïne… Galliot, Psychotropes, 2000Galliot, Presse Med, 1999 Sherlock, J Accid Emerg Med, 1999 Wolff, Lancet, 1995 « Users of esctasy… a form of lottery »

34 Un cocktail : la polyintoxication En France : 40 % –Alcool, médicaments : 16 % –Stupéfiants : cannabis, LSD, cocaïne… : 25 % Lapostolle F. Presse Med Aux Etats-Unis : 40 % –Alcool : 20 % –Opiacés : 10 % –Cocaïne : 8 % –Médicaments : 5 % Richards JR. Am J Emer Med. 1999

35 Une quête : lhyperactivité sociale Psychostimulation Ouverture d'esprit Confiance en soi Facilitation du rapprochement avec les autres Insouciance / Euphorie Sensations exacerbées Propriétés psychodysleptiques Inconstantes Méconnues Rarement recherchées Peroutka SJ, Neuropsychopharmacol, 1988

36 Un prix : les effets secondaires Effets secondaires mineurs : attendus et tolérés Effets secondaires graves --> décès Décès Sans surdosage ni consommation chronique Pour prise unique, dose inférieure à 150 mg Dowling GP, JAMA, 1987Henry JA, BMJ, 1992

37 Effets secondaires mineurs Sensations de chaud et froidMoiteur des mains SueursTension des mâchoires Nausées et vomissementsInsomnie Troubles de la concentrationPerte d'appétit Sécheresse buccaleEnvie impérieuse d'uriner Mydriase Tachycardie signes objectifs Augmentation de pression artérielle "Prix à payer" : Désagréments > danger Peroutka SJ, Neuropsychopharmacol, 1988

38 Un phénomène : lagrégation Phénomène reproduit lors dune « rave » Green AR, Psychopharmocol, Syndrome sérotoninergique: Hyperactivité motrice + Hyperthermie

39 Hyperthermie maligne : origine multifactorielle Les circonstances de prises incriminées… Milieu confiné Phénomène d agrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation Rittoo DB, Lancet, 1992 Une constante : lhyperthermie

40 Syndrome s é rotoninergique Notion dingestion dun agent sérotoninergique Présence de 3 ou lus des signes suivants : Confusion, hypomanieFièvre AgitationTremblements MyocloniesFrissons HyperréflexieIncoordination motrice DiaphorèseDiarrhée Exclusion dune autre étiologie (infection, métabolique, sevrage) Absence dintroduction ou de modification dun neuroleptique (adapté de Sternbach, Am J Psychiatr 1991 ; 148 : )

41 Psychiatriques Cardiovasculaires Neurologiques: Clonies Hypertonie + hyperréflexie --> rhabdomyolyse Convulsions --> État de mal Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques) Respiratoires Hyperthermie Métaboliques et biologiques Effets secondaires graves

42 Un risque : le décès Le plus souvent, Trouble du rythme ou syndrome de multidéfaillance Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsif Collapsus Coagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminante Accident de la voie publique

43 Prise en charge Traitements symptomatiques: Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques Traitement de la rhabdomyolyse Hyperthermie: - Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée - Périactine

44 Une inconnue : la toxicité chronique Déficit en neuromédiateurs Colado, Pharmacol Toxicol, 1999 Altérations des performances cognitives (mnésiques, verbales, psychomotrices, visuelles…) Mc Cann, Psychopharmacol, 1999 Morgan, Psychopharmacol, 1999 Autres atteintes : psychiatriques, cardiovasculaires, hépatiques, respiratoires, infectieuses… et sociales et judiciaires...

45 Une gageure : lanalyse toxicologique sur site Réaction colorimétrique Toxicité propre à la molécule elle même "Ce n'est pas parce que le MDMA est pur qu'il est anodin » IREP. 1997

46 La cocaïne

47 Historique Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Civilisations Incas 1859 : "cocaïne" isolée - anesthésique local 1884 : premier anesthésique local Début du siècle : heures de gloire avec Freud 1903 : Coca-Cola* Années 80 : risque cardiovasculaire

48 Épidémiologie Aux États-Unis Augmentation de consommation dès les années En 1996: 15 % de la population 40 % des ans ont consommé au moins 1 fois Maternité de New-York : 14 % de dépistage positif. En France Cocaïne : 1% des adultes en ont consommé. Consommation en hausse.

49 Présentation Cocaïne (C 17 H 21 NO 4 ) = Ester d'acide benzoïque Poudre blanche, hydrosoluble, instable au chauffage chlorhydrate = forme pure crack= chauffage cocaïne + bicarbonate de sodium (faible coût) ==> précipité cristallisé qui se fume avec un effet explosif speed-ball = cocaïne + héroïne

50 Propriétés pharmacologiques respectives du chlorhydrate de cocaïne et de crack N CH 5 COOCH 3 H cocaïne OCOC 6 H 5

51 Effets psychiques Recherchés... violents, imprévisibles et intenses : Exaltation, euphorie, surestimation de soi, désinhibition, hyperactivité sociale et sexuelle Secondairement "crash" - "post-coke blues" Dysphorie, anergie, anhédonie, anxiété et somnolence, pouvant persister plusieurs jours Aux deux phases Conduites délictueuses auto ou hétéro agressives Troubles de l'humeur / des conduites alimentaires : fréquents

52 Effets cardiovasculaires Tachycardie (Sd adrénergique) HTA Troubles du rythme et de conduction (Effet stabilisant de membrane) Cardiopathie ischémique Mais aussi: - Hypertrophie ventriculaire gauche - Cardiomyopathies dilatées / Myosites - Dissections aortiques et coronaires

53 Aspects ECG de leffet stabilisant de membrane:

54 Effets neurologiques Tremblements Convulsions déclenchées par une stimulation extérieure Accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) Aux États-Unis: Cocaïne : 1ère cause d'AVC < 35 ans Fréquence accrue avec le "crack"

55 Effets respiratoires Tachypnée Bronchodilatation Oedèmes pulmonaires lésionnels Pneumothorax, pneumomédiastin (crack "sniffé")

56 Autres effets Hyperthermie d'origine centrale Sueurs Mydriase Troubles digestifs Diminution du débit sanguin cutané Rhabdomyolyse Insuffisance rénale aiguë

57 Le labétalol (Trandate ® ) : et bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte - évite vasoconstriction périphérique et coronaire ( ) et bronchospasme ( ) L'esmolol (Brévibloc ® ) : 1 bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte Dérivés nitrés, bloquants et inhibiteurs calciques Restauration hémodynamique

58 LSD - Diéthylamide de lacide lysergique - Obtenu à partir de l ergot de seigle - Formes: buvard, micropointe (mine de crayon), liquide - Sandwich: alterner buvard LSD et ecstasy /3h - Hallucinogène puissant: modifications sensorielles, fous rires incontrôlables, délires - Trip (de 5 à 12 h) suivi d une redescente désagréable (confusion, angoisse, panique, paranoïa, phobies, délire)

59 Intoxications par GHB - Anesthésique réservé à lusage hospitalier - Retrait du marché aux USA - Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés - Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy,... - Date rap drug, drogue du viol - Amnésie, ébriété, effets courts - Risques: convulsions, coma (durée min), dépression respiratoire modérée ( > 50 mg/kg) - Association à alcool - Pas de corrélation entre concentration et durée coma

60 Intoxications par le 1,4-butanediol: Solvant industriel, supplément diététiques (body building), thérapie insomnie ou dépression 9 cas cliniques Vomissements, incontinence fécale et urinaire, agitation, troubles de conscience, dépression respiratoire, décès (2 cas) ± toxicomanie, sd manque Doses: 1-14 g dans cas non fatal 5,4-20 g dans cas fatal Zvosec DL,NEJM, 2001

61 Métabolisme du 1,4-butanediol :

62 Homme de 43 ans, ayant ingéré volontairement 30 ml (3 g) dune solution artisanale ATD:- Toxicomane à lhéroïne sevré et substitué à la méthadone - Chimiste amateur - Consommateur régulier de hydroxybutyrate (GHB) Examen:- Coma (Glasgow Coma Score: 10) - Crises épileptiques généralisées - Absence de défaillance vitale TT: - Rivotril IV - 4-méthylpyrazole 10 mg/kg (700 mg) IV Réveil rapide Examens standards: N (absence TA ou TO) EEG: pointes - ondes généralisées Bilan toxicologique: négatif (y compris éthylène glycol, méthanol) 2 doses de 4-méthylpyrazole 10 mg/kg à la 12 e et 24 e Cas clinique:

63 Concentrations plasmatiques et urinaires de 1,4-butanediol et de GHB _________________________________________________________________________________________ 1,4-butanediolacide -hydroxybutyrique(mg/L) Avant administration de 4-MPPlasma: 24 Plasma: 222 Urine: 50Urine: h plus tardPlasma: 20Plasma: h plus tardPlasma: non détectablePlasma: non détectable _________________________________________________________________________________________ * les concentrations de 1,4-butanediol et dacide -hydroxybutyrique ont été mesurées en CPG – SM avec extraction sur phase solide-liquide, en présence de diéthylène glycol comme standard interne et séparation sur colonne trimethylsilylée. Mégarbane B. J Toxicol Clin Toxicol 2002 Analyse toxicologique:

64 - Anesthésique connu depuis 30 ans - Ket, Ketty, Katovit (+ vit C et prolintane) sniffés pour effets hallucinogènes - Utilisés dans les voyages aux confins de la mort ( Vitamine K, Spécial K ) - Risques :- dédoublement de personnalité - indifférence au monde environnant - agitation - coma - rhabdomyolyse - décès - Association opiacés, amphétamines, cocaïne, éphédrine, sélégifine. Intoxication par la kétamine:

65 Protoxyde dazote Gaz conditionné, liquéfié sous sa propre pression dans des bouteilles métalliques Gaz hilarant, Proto sous forme de ballons Effets: troubles de conscience, euphorie, distorsions auditives et visuelles, sédation, vertige, angoisse, agitation, troubles digestifs Explosion (si fumeurs), traumatismes, AVP,... Risques au long cours: tremblements, incoordination motrice, déficit en vitamine B12

66 - Vasodilatateurs sniffés (nitrites de butyle et de pentyle) - Sensation de chaleur intense et de sensualité exacerbée - Bouffées vertigineuses immédiates - Effets secondaires: céphalées, vertiges, éruptions cutanées - Risque de méthémoglobinémie Intoxication par les poppers:

67

68 Propriétés pharmacologiques Médecines traditionnelles (Chine, Amérique du Sud) Europe : TTT de lasthme, de la bronchite chronique Propriétés hallucinogènes Rites religieux ou initiatiques : Fins récréatives, conduites dexpérimentation Effets recherchés : Délire hallucinatoire (15 min après ingestion, durée= 1 à 2 j) Toxicité : Alcaloïdes : ATROPINE, HYOSCYAMINE, SCOPOLAMINE Selon:- variété (D. Stramonium +++) - partie de la plante (graines, fleurs, racines +++) (100 graines= 6 à 10 mg Atropine) - saison Atropine et Hyoscyamine: antagonistes compétitifs périphériques et centraux de l ACh Scopolamine : antagoniste compétitif de lACh parasympathique post ganglionnaire. Mécanisme de toxicité

69 Syndrome anticholinergique dose-dépendant : Agitation psychomotrice, confusion, DTS, délire, hallucinations Hyperthermie, syndrome pyramidal, convulsions, coma Mydriase, trouble de laccommodation… Sécheresse des muqueuses, rétention urinaire… Tachycardie sinusale, palpitations, flush cutané, HTA, collapsus… Tachypnée Décompensation psychotique Evolution: Favorable en 24 à 48 heures. Durée moyenne dhospitalisation : 38,5 +/- 32,3 heures. Persistance de la mydriase plusieurs jours possible. Décès lié à des troubles du comportement. Birmes, Presse Med, 2002 Tableau clinique

70 TTT symptomatique: anxiolytique, sédatif, anticomitial : BZD +++ Pas de NLP anticholinergique ! Béta-bloquants si tachycardie mal tolérée Décontamination digestive Non évalué -Utilisé car ralentissement du péristaltisme dans lintoxication -> Mais trouble de la conscience et agitation fréquents ++++ Antidote = Physostigmine Utilisation discutée et controversée Agoniste cholinergique indirect franchissant la BHE Durée daction de 30 à 120 minutes 1 à 2 mg IV, doses répétées Indiquée dans les intoxications graves: hallucinations >48h, coma sévère, crises convulsives réfractaires, TSV, HTA sévère, hyperthermie Hanna, Clinical Neuropharmacology, 1992 Traitement

71 Intoxication par la Datura H, 19 ans, sans ATD Etat dagitation aiguë après ingestion dune infusion (vodka+ feuilles de Datura) Ex. Clinique 38°C, FC= 175/min, FR= 68/min, GCS= 8 (Y1, V1, M6) Agitation extrême, mydriase bilatérale, sécheresse des muqueuses, Babinski bilatéral Hématome périorbitaire droit + fracture de la dent 11 ==> Sédation par Hypnovel, puis intubation et ventilation. Evolution Diminution du syndrome atropinique. Extubation en 24h.

72 Absinthe Le retour: La boisson la plus consommée au XIXe siècle en France Prohibition en 1915 Artemisia absinthium Linn (feuilles vertes et fleurs jaunes) Propriétés: herbe médicinale, stimulation de la créativité, aphrodisiaque Thujone: monoterpène isomères (33%) et (67%) Analogie structurale avec le THC Blocage réversible GABA A Labsinthinisme: addiction avec troubles gastrointestinaux, hallucinations auditives et visuelles, épilepsie, psychoses et suicide

73 Conclusion Nouvelles drogues = Nouvelle toxicité + Conduites addictives multiples et variables = les inconnues nombreuses …


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