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Les principales drogues: consommations et toxicités Bruno Mégarbane Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique INSERM U705, Hôpital Lariboisière,

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1 Les principales drogues: consommations et toxicités Bruno Mégarbane Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique INSERM U705, Hôpital Lariboisière, Paris

2 La toxicomanie: Abus et dépendance : Mode dutilisation dune substance conduisant à une altération du fonctionnement ou à une souffrance caractérisée par la présence de manifestations cliniquement significatives. Tolérance : - Besoin daugmenter les quantités pour obtenir leffet désiré - Désir infructueux de diminuer lutilisation de la substance - Temps passé à se procurer la substance Sevrage : Souffrance physique ou psychique induite par le manque de la substance habituellement consommée. - Addiction -

3 Classification des drogues: Dépresseurs : alcool, psychotropes, opiacés, GHB,... Sensations de détente, de rêve et perte d'inhibition Dépendance physique et risque de dépression respiratoire Psychostimulants : tabac, cocaïne, crack, amphétamines, dopants, ecstasy,... Excitation, réduction de fatigue et sentiment d'assurance Effet suivi d'épuisement et de dépression Dépendance psychique et risque de paranoïa et de dépression Hallucinogènes ou psychodysleptiques: cannabis, LSD, produits volatils (colles, solvants, anesthésiques volatils, kétamine), PCP, champignons,... Perturbation de perception de l'environnement, modification temps / espace et sensibilité exacerbée aux couleurs et aux sons. Risque de modification de la personnalité

4 Noyau Accumbens DA D2D2 Cocaïne MDMA Amphétamines D1D1 Aire tegmentale ventrale DA D2D2 + Influx par les acides aminés excitateurs DA m GABA Opioïde ? VOIE HEDONIQUE (SYSTEME MESOLIMBIQUE) CB1

5 Interdiction : répression de l'usage. Libéralisation : interdiction assortie de sanction non mis en en œuvre dans les faits. Dépénalisation : Lusage n'est plus interdit, ni réprimé. Légalisation : autorisation de lusage et réglementation de la distribution d'un produit jusqu'alors interdit, avec contrôle des pouvoirs publics. Loi du 31 décembre 1970: Réglementation répressive + injonction thérapeutique (alternative thérapeutique aux poursuites ou à la condamnation ) Législations des drogues:

6 Les usagers des drogues récréatives débordent largement la scène techno - Free parties (clandestines, gratuites) - Soirées techno (club ou discothèque) - After rave club - Teknivals (plusieurs jours) - Raves officielles et légales - Fêtes privées non flyées Des drogues de rue … aux drogues de club Consommations en Europe: 1e position: Cannabis 2e position: Ecstasy 3e position: Cocaïne 62 M (20%) ont testé le cannabis 3 M consommateurs cannabis 9 M ont testé la cocaïne 2 M usagers de drogues à problèmes injecteurs 185 millions de consommateurs de drogues illégales dans le monde

7 Répartition des consommations Cannabis, Ecstasy Amphétamines, LSD Cocaïne, Protoxyde dazote Kétamine, Valium ® Rohypnol ® Crack, OH Subutex ® Heroïne Ice… Plateau Descendante Diffusion large Diffusion restreinte Pour initiés OFDT, 2000

8 Explosion des trafics: Quand linternet arriva …. France: 441 Les années 2000 = les années de tous les records !!

9 Expérimentation des drogues psychoactives

10 Evolution du niveau dusage des drogues psychoactives

11 De nouvelles habitudes de consommation Diversification des drogues (effets, disponibilité) Polyconsommation Temporailté des usages Interactions Polydépendance Exemple : drogues consommées avec lecstasy Exemple : Alcool après cocaïne pour éviter le manque (cocaéthylène) Avant : alcool EcstasyAprès : Buprénorphine, méthadone, BZD

12 Limagination na pas de limite … 5 Août 1992 : décès de Jeff Porcaro (Toto) … Déclaration initiale: empoisonnement par un pesticide organophosphoré Rapport dautopsie : arrêt cardiaque causé par la cocaïne… Explication toxicologique : association des 2 ! Rolling Stone, 1992

13 Limagination na pas de limite … Toxicomane de 33 ans, découvert dans les toilettes dune clinique, une seringue vide à ses côtés Inconscient, tremblements, sans π Scope : FC à 150/min SMUR : CGS 15, PAS 80 mm Hg, FC 70/min. Examen clinique et ECG normaux.

14 Limagination na pas de limite … Explications du patient… La veille : injection IV dadrénaline (0.5 mg) + oxazepam per os avec obtention dun effet psychostimulant. Tentative du jour : injection de dobutamine … Lapostolle, Ann Int Med 2002, 136: 174-5

15 Le cannabis

16 Cannabis: en première position... (Shit) (marijuana) Connu depuis des millénaires (chanvre indien) Utilisé pour ses vertus médicinales ou rites funéraires Cultivé dans les régions montagneuses et sèches Producteurs: Maroc (1 e exportateur), Croissant d Or (Afghanistan, Pakistan), Amérique Latine et Afrique Consommation: fumé avec du tabac Image hédoniste et branchée

17 Métabolisme hépatique Demi-vie délimination de 7 jours Dépistage prolongé dans les urines (jusquà 30 jours) Plusieurs récepteurs cannabinoïdes (2 clonés): CB1: SNC (ganglions base, hippocampe, cervelet, cortex frontal) Coordination mouvements, mémoire, processus cognitifs CB2: cellules immmunitairesimmunomodulation Absence CB1 dans le TC = absence toxicité aiguë vitale Modulation du système endocannabinoïde central potentiel thérapeutique (douleur, glaucome, ischémie cérébrale, gliomes) Augmentation de lactivité dopaminergique des voies mésolimbiques (nucleus accumbens) renforcement positif de lappétence aux drogues Un principe actif: le THC (tétrahydrocannabinol)

18 Effets: euphorie, apaisement, somnolence Toxicité aiguë: Tachycardie,bouche sèche, nausées, yeux rouges Perturbation de la mémoire immédiate, perception visuelle, du temps et de limage corporelle Risques: incoordination motrice, confusion, panique Consommation aux long cours: dépendance psychique (1 usager/10), anxiété, troubles de lhumeur, intellectuels (échec scolaire), psychose (schizophrénie x50), suicide (débattu) Toxicités ? Fergusson DM. Addiction 2003Hickman M. Addiction 2004 Andreasson S. Lancet 1987Zammit S. BMJ 2002

19 Lecstasy et les amphétamines

20 La métamphétamine ou speed Synthétisé en 1919 par chimiste japonais (kamikazes) Utilisé comme antidépresseur (30s) puis anoréxigène (40s). Usage récréatif (50s) Formes:surtout sniffés - Ice ou glace pour la forme aisément vaporisable - Crank ou cristal pour la forme salifiée hydrosoluble. Synthèse:à partir de pseudo-éphédrine

21 La métamphétamine Aux USA: 12 M ont déjà testé 6% élèves de terminale ont testé 1,5 M de consommateurs réguliers labos démantelé en 5 ans Meth house, Meth kids, Crystal Meth Anonymous Extension dans la région pacifique

22 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène Usage détourné Anodin jusqu'à la fin des années 1980 Green AR, Psychopharmacol, 1995 Une famille : les amphétamines

23 Bismuth C. Concours Médical, 2001 Un design : le comprimé

24 Une loterie : le comprimé 651 échantillons : 43 molécules identifiées MDMA : 41 % de 0,2 à 97 % par échantillon Amphétamines : 6 % Caféine, Cocaïne, LSD, THC : 5 % Chloroquine : 4 %, Kétamine, -OH, héroïne… Galliot, Psychotropes, 2000Galliot, Presse Med, 1999 Sherlock, J Accid Emerg Med, 1999 Wolff, Lancet, 1995 « Users of esctasy… a form of lottery »

25 Une quête : lhyperactivité sociale - à partir de 75 mg de MDMA, durée 3 à 6 h - Psychostimulation Ouverture d'esprit Confiance en soi Facilitation du rapprochement avec les autres Insouciance / Euphorie Sensations exacerbées Propriétés psychodysleptiques Inconstantes Méconnues Rarement recherchées Peroutka SJ. Neuropsychopharmacol, 1988

26 Effets secondaires mineurs Sensations de chaud et froidMoiteur des mains SueursTension des mâchoires Nausées et vomissementsInsomnie Troubles de la concentrationPerte d'appétit Sécheresse buccaleEnvie impérieuse d'uriner Mydriase Tachycardie signes objectifs Augmentation de pression artérielle "Prix à payer" : Désagréments > danger Peroutka SJ. Neuropsychopharmacol, 1988

27 Un danger : le risque de décès Effets secondaires mineurs : attendus et tolérés Effets secondaires graves --> décès Décès Sans surdosage ni consommation chronique Pour prise unique, dose inférieure à 150 mg Dowling GP. JAMA, 1987Henry JA. BMJ, 1992

28 Un phénomène : lagrégation Phénomène reproduit lors dune « rave » Green AR. Psychopharmocol, Syndrome sérotoninergique + Hyperactivité motrice = Hyperthermie

29 Hyperthermie maligne : origine multifactorielle Les circonstances de prises incriminées… Milieu confiné Phénomène dagrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation Rittoo DB. Lancet, 1992 Une constante : lhyperthermie

30 Un risque : le décès Le plus souvent, Trouble du rythme ou syndrome de multidéfaillance Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsif Collapsus Coagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminante Accident de la voie publique

31 Psychiatriques Cardiovasculaires: arythmies, HTA Neurologiques: Clonies Hypertonie + hyperréflexie --> rhabdomyolyse Convulsions --> État de mal Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques) Respiratoires Hépatique: hépatite, insuffisance hépato-cellulaire Métaboliques et biologiques: hyponatrémie, insuffisance rénale, CIVD Des effets secondaires graves

32 La prise en charge Traitements symptomatiques: Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques Traitement de la rhabdomyolyse Hyperthermie: - Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée - Périactine

33 Une gageure : lanalyse toxicologique sur site Réaction colorimétrique « Ce n'est pas parce que le MDMA est pur qu'il est anodin »... mais rien ne vaut la prévention ! IREP De la répression... au testing

34 Une inconnue : la toxicité chronique Déficit en neuromédiateurs Colado, Pharmacol Toxicol, 1999 Altérations des performances cognitives (mnésiques, verbales, psychomotrices, visuelles…) Mc Cann UD, Psychopharmacol 1999 Morgan MJ, Psychopharmacol 2000 Croft RJ, Am J Psychiatry 2001 Mc Cann UD, Arch Gen Psychiatry 2001 Autres atteintes : psychiatriques, cardiovasculaires, hépatiques, respiratoires, infectieuses … et sociales et judiciaires...

35 Autres amphétamines de synthèse MDA (methylenedioxyamphétamine), Adam, pilule de lamour : plus toxique MDEA (N-éthyl-3,4-ténamfétamine), Eve : plus sédatif que stimulant, courte durée MBDB (N-méthyl-1-(3,4-méthylendioxyphényl)-2-butamine), Fido, Superman, Pastis DOM (4-méthyl-2,5-diméthoxyamphétamine), STP (sérénité, tranquillité et paix) altération de la perception comme la mescaline. DOB (4-bromo-dimethoxyamphétamine), Aigle Royal ou bromo-STP hallucinogène et sympathomimétique de longue durée (24 h), vasospame périphérique 2C-B (4-bromo-2,5-diméthoxyphenetylamine), Nexus, bromo-mescaline, Venus, Erox, Zénith: effets hallucinogènes plus puissants, effets sympathomimétiques plus faibles. 4 MTA (4-méthylthioamphétamine): antidépresseur IMAO-A sérotoninergique, sans hallucination, effets stimulants moindres, syndrome sérotoninergique et glaucome PMA (4-methoxyamphétamine) ou PMMA (4-methoxyméthylamphétamine): IMAO-A psychostimulante et hallucinogène, effets lents poussant à la surconsommation, hyperthermie maligne, hémorragie cérébrale

36 Les pipérazines N-substituées - Trafic et usage en croissance - Absence de législation, « safe drugs » - Synthèse en 1944, anti-hélminthiase pour bétail puis testé comme antidépresseur - Noms de BZP : A2, Legal E, Legal X - Noms de BZP + TFMPP : Herbal party pills, Pep original, Pep X, Pep Twisted, Pep Love, Flying Angel charge, euphoria, frenzy, jump, rapture, good stuff - Effets: vomissements, palpitations, mydriase, anxiété, agitation, diaphorèse, céphalées, syncopes, convulsions - Risque dépendance - Facteurs de risque: terrain psychiatrique, co-ingestions

37 La cocaïne

38 Historique Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Civilisations Incas 1859 : "cocaïne" isolée - anesthésique local 1884 : premier anesthésique local Début du siècle : heures de gloire avec Freud 1903 : Coca-Cola* Années 80 : risque cardiovasculaire

39 La cocaïne en quelques chiffres … Prix de 1 g (euros) Saisie annuelle (kg) CA marché (millions euros) % consommateurs chez ans 3,31,2 % usagers hospitalisés 305

40 Épidémiologie Aux États-Unis En 1996: 15 % de la population 40 % des ans ont consommé au moins 1 fois Maternité de New-York : 14 % de dépistage positif. En France Cocaïne : 1% des adultes en ont consommé. Consommation en hausse.

41 Présentation Cocaïne (C 17 H 21 NO 4 ) = Ester d'acide benzoïque Extrait du cocaïer (Amérique Latine) Poudre blanche, hydrosoluble, instable au chauffage chlorhydrate (alcaloïde) = forme pure crack (free base) = chauffage cocaïne + bicarbonate de sodium précipité cristallisé qui se fume avec un effet explosif speed-ball = cocaïne + héroïne

42 Propriétés pharmacologiques respectives du chlorhydrate de cocaïne et de crack N CH 5 COOCH 3 H cocaïne OCOC 6 H 5 Voie nasaleVoie pulmonaire Dépendance, consommation compulsive

43 Effets psychiques Recherchés... violents, imprévisibles et intenses : Exaltation, euphorie, surestimation de soi, désinhibition, hyperactivité sociale et sexuelle Secondairement "crash" - "post-coke blues" Dysphorie, anergie, anhédonie, anxiété et somnolence, pouvant persister plusieurs jours Aux deux phases Conduites délictueuses auto ou hétéro agressives Troubles de l'humeur / des conduites alimentaires : fréquents

44 Effets cardiovasculaires Tachycardie (Sd adrénergique) HTA Troubles du rythme et de conduction (Effet stabilisant de membrane) Cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde Mais aussi: - Hypertrophie ventriculaire gauche - Cardiomyopathies dilatées / Myosites - Dissections aortiques et coronaires

45 Effets neurologiques Tremblements Convulsions déclenchées par une stimulation extérieure Accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) Aux États-Unis: Cocaïne : 1ère cause d'AVC < 35 ans Fréquence accrue avec le "crack"

46 Effets respiratoires Tachypnée Bronchodilatation Oedèmes pulmonaires lésionnels Pneumothorax, pneumomédiastin (crack "sniffé")

47 Sédation et tranquillisants: Benzodiazépines Antiépileptiques Restauration hémodynamique Le labétalol (Trandate ® ) : et bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte - évite vasoconstriction périphérique et coronaire ( ) et bronchospasme ( ) Nitroprussiate de sodium, dérivés nitrés, - bloquants et inhibiteurs calciques Traitements

48 Lhéroïne et les opioïdes de substitution

49 Stabiliser la consommation de toxiques illicites Diminuer lusage de la voie intraveineuse Favoriser linsertions des toxicomanes dans des processus thérapeutiques et sociaux Élaborer une vie sans dépendance Henrion. Bull Acad Med, 1997 Actuellement: toxicomanes sous Subutex 6000 toxicomanes sous Méthadone Objectifs de la substitution

50 Fatal Non Fatal Intoxications aux opiacés/opioïdes Évolution du nombre dinterventions du SAMU 93 de janvier 1995 à décembre 1999 pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:

51 Circonstances dintoxications Développement dun trafic Mésusage Associations aux benzodiazépines Drummer. Am J Forenscic Med Pathol, 1992 Tracqui. Presse Med, 1998

52 Tableau clinique : le syndrome opioïde Tableau typique De l'empoisonnement par l'opium Contraction de la pupille dans 19/20 ème des cas. La respiration semble souvent comme suspendue. Les muscles sont dans le relâchement, le malade est immobile. Roche, Précis de Médecine, 1844

53 Pièges de lanalyse toxicologique Une recherche urinaire négative … nélimine pas une intoxication par méthadone, buprénorphine ou dextropropoxyphène … Une recherche urinaire positive… peut s expliquer par la prise dun sirop codéiné

54 Effet plafond pour laction analgésique et les effets respiratoires: - dans les modèles animaux - dans les études cliniques chez le volontaire sain Propriétés pharmacologiques de la buprénorphine

55 Buprénorphine (30 mg/kg IV) ± Midazolam (160 mg/kg IP) P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2002 Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas dassociation dune dose unique de buprénorphine et de benzodiazépines Étude des effets respiratoires de la buprénorphine en association

56 Nb de patients traités Variabilité inter-individuelle de la réponse à la méthadone Dose de méthadone nécessaire à une réponse thérapeutique optimale : 54,3 ± 27,9 mg/jour Dose requise (mg) 5120 Facteur 24

57 CYP 3A4 (variabilité dexpression, inductible) CYP2D6 (polymorphisme génétique, énantioséléctivité), CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19 P-glycoprotéine (polymorphisme génétique, énantioséléctivité), autres transporteurs Alpha 1 glycoprotéine acide (polymorphisme génétique, énantioséléctivité, conc pathologies, stress) Récepteurs µ (polymorphisme génétique, énantioséléctivité,), D2 (polymorphisme génétique), COMT Thérapeutiques concomitantes, prise dautres substances Pathologies associées Facteurs psychosociaux Causes possibles de la variabilité interindividuelle

58 Le GHB

59 Historique: - Créé en 1961 par le Pr. Laborit pour ses propriétés anesthésiques - Anesthésique réservé à lusage hospitalier - Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés - Psychostimulant, substitut aux amphétamines et à lecstasy - Consommation festive (Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy, …) - Dans la liste des stupéfiants depuis Retrait du marché aux USA

60 Autres précurseurs du GHB Rapidement converti en GHB in vivo Zvosec DL. NEJM 2001

61 Intoxications aiguës au GHB: - Effets de courte durée: amnésie, ébriété, delirium, agitation, myosis, bradycardie, salivation, vomissements, hypothermie modérée, incontinence - Risques: convulsions, coma (durée min), inhalation, traumatismes, dépression respiratoire modérée ( > 50 mg/kg) -Antidotes sans efficacité constante, Physostigmine :plus efficace, mais risque de bradycardie ou de convulsions - Midazolam ou propofol pour contrôle vidange gastrique et extubation Poison Centre California Li J. Ann Emerg Med 1998 Nicholson KL. Drug Alcohol Depend 2001

62 Soumission chimique au GHB: Rapide, inodore, incolore, actif à faible dose Soluble en milieu aqueux ( incorporable dans une boisson) Désinhibition de la victime Amnésie des faits, impression de consentement Effet: min après absorption; durée: 1h à 24h (selon dose)

63 - Anesthésique détourné depuis les 80s - Ket, Ketty, Vitamine K, Spécial K, K-hole, Katovit (+ vit C et prolintane) - Sniffés pour ses effets hallucinogènes, insensibilité à la douleur voyage aux confins de la mort, expériences extra-corporelles - Risques :- troubles de la vision, de lattention et de la mémoire - dédoublement de personnalité, psychose - indifférence au monde environnant - agitation - rhabdomyolyse - coma, dépression respiratoire - décès - Association opiacés, amphétamines, cocaïne, marijuana, éphédrine, sélégifine. Kétamine

64 LSD ou acide - Diéthylamide de lacide lysergique, obtenu à partir de lergot de seigle - Mouvement psychédélique (USA, 60s), déclin (80s) puis nouvel essor - Formes: cp, buvard, micropointe (mine de crayon), bloc de gélatine, poudre - Sandwich: alterner buvard LSD et ecstasy /3h - Le plus puissant hallucinogène: fou rire incontrôlable, délire, synesthésies altération de la perception temps/distance, perturbations somesthésiques - Troubles végétatifs : mydriase, hypersudation / sécheresse, vomissements, palpitations, HTA, tremblements, incoordination motrice - Trip (de 5 à 12 h) suivi dune redescente désagréable (confusion, angoisse, panique, paranoïa, phobies, délire) avec flash-back

65 Historique Médecines traditionnelles (Chine, Amérique du Sud) Rites religieux ou initiatiques : Fins récréatives, conduites dexpérimentation Effets recherchés : Délire hallucinatoire (15 min après ingestion, durée= 1 à 2 j) Toxicité : ATROPINE, SCOPOLAMINE (graines, fleurs, racines +++) antagonistes compétitifs périphériques et centraux de lacétylcholine Syndrome anticholinergique dose-dépendant : Agitation psychomotrice, confusion, convulsions, coma Mydriase, trouble de laccommodation, sécheresse muqueuse, rétention urine Tachycardie sinusale, palpitations Décompensation psychotique Antidote = Physostigmine discuté, 1 à 2 mg IV en doses répétées Evolution: Favorable en 24 à 48 heures. Décès lié à des troubles du comportement. La datura

66 - Vasodilatateurs sniffés (nitrites de butyle et de pentyle) - Sensation de chaleur intense et de sensualité exacerbée - Bouffées vertigineuses immédiates - Effets secondaires: céphalées, vertiges, éruptions cutanées - Risque de méthémoglobinémie Les poppers

67 Le Viagra Association à dautres drogues, comme lecstasy qui diminue les performances sexuelles mais ne neutralise pas la libido. Danger de certaines combinaisons (exemple: Viagra + poppers) avec un risque dhypotension et dinsuffisance coronaire. Effets secondaires : étourdissement, troubles visuels, priapisme.

68 Rohypnol: en perte de vitesse... Flunitrazépam: usage détourné dans les 70s Noms de rue: roche, rophie, roofies, forget-me pill, rope,... Effets recherchés: invincibilité, myorelaxation, amnésie, soumission Effets secondaires: vertige, flou visuel, confusion, amnésie antérograde, troubles digestifs, rétention aiguë durine et hypotension Dépendance physique et psychique Sevrage: convulsions Danger des associations: + alcool + opiacés Quasi-retrait du marché ==> Remplacement par clonazépam (Rivotril)

69 Club cocktails Une drogue améliore les sensations ou compense les effets négatifs de lautre drogue Flip = MDMA + autre drogue Candy flipping= MDMA + LSD Hippy flipping = MDMA + champignon hallucinogène Love flipping = MDMA + mescaline Kitty flipping = MDMA + kétamine Elephant flipping = MDMA + PCP Robo Flipping = MDMA + dextrometorphane Nexus Flipping = MDMA + 2-CB Adam et Eve dans le jardin dEden = MDMA + MDEA + MBDB

70 Conclusion Nouvelles drogues = Nouvelle toxicité + Conduites addictives multiples et variables = inconnues nombreuses …


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