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STP ARV Expérience, intérêt et pratique du Suivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon.

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1 STP ARV Expérience, intérêt et pratique du Suivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon

2 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PM V CExpérience du S T P avec le M V C Limitée 15 juin patients (12 dosages) Dijon1 Mulhouse1 Strasbourg2 (Reims1)

3 S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C Métabolisme CYP3A4 +++ substrat P-gp variabilité inter individuelle : 50% variabilité intra individuelle : 30 % interactions médicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs Dans les indications actuelles, MARAVIROC associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice) Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009

4 S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C Sous étude PK-PD du MVC dans les études MOTIVATE 1 et 2 Traitement : MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schémas de doses) ± IP/r + TTT optimisé Détermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prélèvements par patient à 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramètres PK par modélisation bayésienne Echec virologique : CV > 50 c/mL à S24 ou arrêt de traitement avant S24 Analyse a porté sur 973 patients 84 % caucasiens, 89 % hommes, CV moyenne à J0 : 4,9 log10 c/mL CD4 médians 170/mm 3 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

5 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PM V C Intérêt du S T P avec le M V C bid MVC 150 mg bid avec IP/r Médiane = 231 ng/mL (MVC 300 mg qd sans IP/r) Médiane = 79 ng/mL bid MVC 300 mg bid sans IP/r (MVC 150 mg qd avec IP/r) Médiane = 102 ng/mL n Médiane = 123 ng/mL n n n 200 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

6 S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Sans IP Avec IP AC meeting - Pharmacometrics

7 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053 MERIT Study Design MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir®) in treatment- naïve subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening. S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité

8 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053 S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité

9 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE er dosage après mise sous TTT 0,006 µg/mL MO M0,006 µg/mL 0,050 µg/mL ME J0,050 µg/mL 0,069 µg/mL LO R0,069 µg/mL 0,101 µg/mL CA P0,101 µg/mL 0,105 µg/mL ST J0,105 µg/mL MO M Cmin MVC 0,006 µg/mL MVC300mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j ME J Cmin MVC 0,050 µg/mL MVC300 mg x2/j TPV/r500/200 mg x2/j ETV200 mg x2/j RAL400 mg x2/j T20 LO R Cmin MVC 0,069 µg/mL MVC150 mg x2/j DRV/r 600/100 mg x2/j ETV 200 mg x2/j T20TVD CA P Cmin MVC 0,101 µg/mL MVC150 mg x2/j DRV/r600/100 mg x2/j ETV200 mg x2/j RAL400 mg x2/j T20 ST J Cmin MVC 0,105 µg/mL MVC600 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL400 mg x2/j TVD S T PM V CExpérience de S T P avec le M V C

10 ME J, 56 ans, suivi depuis 1988 X lignes de TTT Dernière ligne :RAL, DRV/r, Emtricitabine/Ténofovir/Zidovudine Echec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm 3 (5.2%) Génotypage : NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N NNRTI : A98S IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T MVC300 mg x2/j TPV/r 500/200 mg x2/j RAL400 mg x2/j ETV200 mg x2/j T20 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PM V CExpérience de S T P avec le M V C

11 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 J0S 2S 4S 6S 12S 17 mg MVC µg/mL 300 x2600 x mg TPV/r µg/mL 500/200 x mg ETV µg/mL 200 x2300 x mg RAL µg/mL 400 x T 20xxxxxX (?) CV Log < 1.6 CD4 cop/mL S T PM V CExpérience de S T P avec le M V C

12 M V CLa variabilité interindividuelle du M V C fait que les schémas posologiques recommandés dans les RCP ne seront pas adaptés à 100% Réaliser un premier suivi de façon précoce : J7 Cut-off à µg/mL (supérieur ?) Réaliser un suivi régulier pour la variabilité interindividuelle STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PM V CPratique de S T P avec le M V C

13 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PR A LExpérience du S T P avec le R A L Plus conséquente 15 juin 2009 > 190 patients (> 400 prélèvements) 47 RAL + 1 IP + NUC(s) 46 RAL + 2 NUC V I P 39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I P > 6 mois) 21 RAL + 1 IP (DRV, ATV) 14 RAL + 1 IP + NONNUC 12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s) divers Compliqué

14 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PR A LIntérêt du S T P avec le R A L Métabolisme UGT1A1 +++ boost possible par ATV pH dépendance variabilité inter individuelle +++ (212 %) variabilité intra individuelle +++ (122 %) interactions médicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs) Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)

15 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 FDA report, Raltegravir review team, 08/2007 Benchmrk 1 et 2 S T PR A L Intérêt du S T P avec le R A L

16 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PR A L Intérêt du S T P avec le R A L Iwamoto M., ICAAC 2008

17 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Etude PK-PD du RAL réalisée à partir des données de BENCHMRK 1 & 2 à la dose de 400 mg bid (+ traitement optimisé chez des patients multiprétraités) Collection des échantillons plasmatiques à : –S4, S8, S16 et S32 indépendamment de lheure de la dernière prise –S12 et S24 avant la dose du matin 3 approches danalyse en fonction des concentrations mesurées : C aléatoire –moyenne géométrique de toutes les concentrations indépendamment de lheure de la dernière prise (C aléatoire ) –moyenne géométrique des concentrations mesurées exactement entre 11 et 13 heures après la dernière prise (C 12h ) –valeur la plus petite de toutes les concentrations mesurées pour chaque patient (C min ) S48Paramètres pharmacodynamiques obtenus à S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, échec virologique, mutation dans le gène de lintégrase en position 148 et/ou 155, réduction de la CV entre J0 et S48 Analyse de la réponse virologique selon une régression logistique prenant en compte : CV à J0, patients naïfs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, C aléatoire, C 12h, C min S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

18 CV > 50 c/mL CV < 50 c/mL (n = 285 des 441 patients) C aléatoire (nM) Relation entre C aléatoire et CV < ou 50 c/mL à S48 OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE CV > 50 c/ml CV < 50 c/ml C aléatoire (nM) CV à J0 (log 10 c/ml) Absence de relation entre C aléatoire et réponse virologique à S48 chez les patients non co-traités par DRV/r Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

19 Peu ou pas de relation entre la C 12h et les variables pharmacodynamiques C aléatoireRelation statistiquement significative entre C aléatoire CV < 400 c/ml, CV < 50 c/ml, échec virologique, décroissance de CV entre J0 et S48 mutation en position 155 Les paramètres PK étudiés ont moins dinfluence sur la réponse virologique que la CV à J0 et la présence dARV actifs dans le TO STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054 S T PM V CIntérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité

20 S T PR A LExpérience de S T P avec le R A L STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)] who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs. Four weeks after treatment initiation, Ctrough (12±1 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory. Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34) Cmin (ng/mL)RALETRDRVrRAL without PPI Median (IQR) 55 [30 – 177] 257 [196 – 430] [2 298 – 3 791] 172 [133 – 258] 47 [15 – 720] Mean (SD) 217 (587) 360 (252) (1 162) 203 (119) 113 (140) VariabilityRALETRDRVrRAL without PPI Inter individual CV % Intra individual CV (*) % ///

21 RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9 RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5. STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 S T PR A LExpérience de S T P avec le R A L Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34) Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting

22 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 En cours : relation PK/PD dans le cadre dun schéma « TRIO » VIP31 patients avec suivi Viro - Immuno - Pharmaco (104 prélèv ts ) 05 en CV indétectable à linitiation 26 en échec à linitiation Suivi des patients en succès switchés pour schémas type RAL / 2NUC ? S T PR A LExpérience de S T P avec le R A L

23 STPA R V Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Merci !!!


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