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D r Roland LANDMAN Hôpital Bichat Claude Bernard Paris SMIT, IMEA Présentation Tardive Définitions et Conséquences.

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1 D r Roland LANDMAN Hôpital Bichat Claude Bernard Paris SMIT, IMEA Présentation Tardive Définitions et Conséquences

2 Définitions et recommandations Comment s’y retrouver?

3 Nombreuses Définitions Temps jusqu’au 1 er ECS Pays et année <1 anEurope, 2006 <6 moisAngleterre, 2006 France, 1998 Italie, 2005 <3 moisSuède, 2005 Angleterre, 2000 France, 2004, 2007 Italie, 2000 Pologne, 2006 <8 moisDanemark, 2005 Angleterre, 2001 Espagne, 2002 <1 moisItalie, 2003 SIDA concomittantPologne, 2006 Angleterre, 2006 France, 2000 CD4 /mm 3 Pays et année CD4 <350Angleterre, 2000 CD4 <200GB 2000, 2005, 2006 France 2006, 2007 Italie, 2004 Espagne, 2005 CD4 <50GB 2004 Résumé des définitions utilisées dans les essais Données de la littérature jusqu’en 2007 Adler A et al., SIDA Care 2008, 1–10.

4 Prevalence des Présentations tardives en Europe 1. Castilla J et al., SIDA 2002, 16:1945– Delpierre C et al., Eur J Pub Health 2007, 18:345– Begovac et al., SIDA Behav 2008, 12:S48–S Sullivan AK et al., BMJ 2005, 330:1301– Girardi et al., JSIDA 2004, 36:951– Wolbers M et al., HIV Med 2008, 9:397– Sabin CA et al., SIDA 2004, 18:2145–2151. Pays Année de l’étude nDefinition% Espagne –200030,778SIDA<1 mois28% France – CD4 <200 /mm 3, SIDA <1 an 30% Croatie – (MSM) 58 (heterosexual) CD4 <200/mm 3, SIDA, pas de séroconversion dans les 5 ans 31% de HSH, 59% parmi hétérosexuels GB& Irlande CD4 <200 /mm 3 33% Italie – CD4 <200 /mm 3, SIDA39% Suisse – CD4 <200 /mm 3 31% GB – CD4 <50 /mm 3 15% Suisse – CD4 <50 /mm 3 10%

5 26.7% 20.0% Base de definition: 15.0% 14.0% 16.0% 14.1% 8.9% 30.0% 31.0% 34.0% Nouveaus patients se présentant tardivement (%) Suivi mis en place en septembre % Belarussie, Estonie, Moldavie, Portugal, Slovaquie, et Slovenie n’ont pas rapporter de prévalence Belgique, Chypre, Finlande, Irlande, Létonie, Lithuanie, Luxembourg, Roumanie, Suède n’ont pas répondu au suivi Adapted from Adler A et al., SIDA Care 2008, 21:284–93. Impact de la definition SIDA CD4 Les deux

6 100 Vu oar le médecin de soins 1 aires Hospitalisation Patients (%) 75.1% Consultation suivi externe 38.3% 15.2% Question du VIH abordée Avait un test antérieur - Patients (%) 17.6% 37.1% Non testé l’année précédent le diagnostic Patient ayant vu un MG Adapted from Burns FM et al. AIDS 2008; 22:115–122. Des opportunités manquées par les médecins Beaucoup de patients diagnostiqués tardivement sont déjà venu dans le système de soins les années précédentes mais n’ont pas été dépistés Un suivi de 263 Africains nouvellement diagnostiqués VIH+ venus dans 15 centres de traitement de Londres

7 Pourquoi les médecins ne recherchent pas le VIH? Analyse de publication de 17 études US Prénatal, service d’urgence, et autres situation de soins Huit freins identifiés en 3 catégories Un processus de consentement lourd Nécessité de counselling pre-test Déficit de connaissance/entrainement D’autres priorités concomitantes Manque de temps Déficit d’acceptation du patient Remboursement inadéquat Langue Burke RC, et al. AIDS 2007; 21:1617–1624

8 >350 CD4 /mm 3 <350 CD4 /mm 3 VIH en Europe: un consensus sur la définition de la présentation tardive 1. HIV in Europe press release – released 2 November, Available at: Accessed on April Johnson M et al., Antivir Ther 2010, 15(Suppl 1):3–8. 3. Antonori A et al.,European late presenter consensus working group, HIV Medicine, 2010 (in press). Présentation tardive: personnes se présentant pour soins avec CD4 <350/mm 3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD4 1,3 Présentation avec maladie à VIH avancée : personnes se présentant pour soins avec CD4 <200/mm 3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD4 2,3

9 Prise en charge tardive 29 % de patients pris en charge au stade Sida ou avec CD4 < 200/mm 3 et 50 % avec CD4< 350/mm 3 (InVS, FHDH ANRS CO4) En 2008, nombre médian de CD4 lors de la prise en charge = 359/mm 3 (IQR ) (FHDH ANRS CO4) Peu different de celui observé en 2006 : 340; IQR L’absence de diminution de l’écart entre le nombre de découvertes d’infections et le nombre de nouvelles contaminations suggère qu’il n’y a toujours pas de diminution du retard au diagnostic.

10 Epidémiologie des patients traités (Données 2008) Taux médian de CD4 à la mise au traitement = 275/mm 3 en 2008 versus 244/mm 3 en 2006 (FHDH ANRS CO4) Stade Sida ou CD4 < 200/mm 3 : 33 % des patients 200 < CD4 < 350/mm 3 : 40% des patients 350 < CD4 < 500/mm 3 : 17% des patients CD4> 500/mm 3 : 10 % des patients Taux médian (275/mm 3 ) en augmentation mais toujours inferieur au taux recommandé de 350/mm 3 Stabilité de la transmission de virus résistants aux antirétroviraux à environ 10 % (ANRS AC11) (FHDH ANRS CO4)

11 Quand débuter un traitement antirétroviral ? SITUATIONRECOMMANDATIONS Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500/mm 3 Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le patient exprime qu’il n’est pas prêt (BII) Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 ≥ 500/mm 3 Données insuffisantes pour recommander l’instauration systématique d’un traitement antirétroviral (C) Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances suivantes (BII) : – charge virale plasmatique > copies/mL – baisse rapide et confirmée des CD4 – co-infection par le VHC ou par le VHB – âge > 50 ans – facteurs de risque cardio-vasculaires – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle Rapport Yeni 2010

12 Age > 50 ans et présentation tardive Comparaison au moment du diagnostic VIH des plus de 50 ans et des plus jeunes : Royaume uni (8255 pts > 50 ans en 2007, augmentation 3.5x depuis 2000 Homme: 74 vs 58% p < Homosexuel: 40% vs 34% p< Caucasien : 60% vs 38% p< Présentation tardive: 48% vs 33% Risque de décès dans l’année : X 2.4 Risque de décès présentation tardive versus non présentation tardive > 50 ans: 14% vs 1% p< Smith RD et al AIDS

13 Présentation tardive : conséquences Definition Mortalité Morbidité Conséquences sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

14 6 ART-CC : CD4 à l’initiation du traitement ARV et mortalité Adapted from When To Start Consortium et al., The Lancet, 2009, 373:1352–1363. Basé sur patients de 15 études de cohorte 808 décès et 2366 évènements sur patients/année de suivi Probabilité de décès Années depuis début cART Probabilité de SIDA ou décès – – – – – – 550 CD4 (/mm 3 )

15 Adapted from Marin B et al., SIDA 2009, 23:1743–53. CASCADE cohorte collaborative (n = 9,858) HR cause-spécifiques de progression vers le décès ajusté associé à une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4 Hazard Ratio ajusté (par une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4) Adjusté sur la dernière CV pl et l’âge, le sexe, le groupe a risque, le serostatut VHC et la première ligne cART Derniers CD4: mediane des derniers CD4 /mm 3 : nadir CD4: mediane nadir CD4 /mm 3 avant le début de cART Toute cause de décès Décès liée au SIDA Infection non-SIDA Déc_s de maladie hépatique Décès de cancer non SIDA Décès par MCV Décès de cause violente Abus de substance Décès par maladie respiratoire Autre cause médicale Cause inconnue 0.68 (95% CI 0.65–0.72) 0.36 (95% CI 0.31–0.42) 0.68 (95% CI 0.56–0.82) 0.67 (95% CI 0.54–0.82) 0.66 (95% CI 0.55–0.79) 0.86 (95% CI 0.73–1.02) 1.10 (95% CI 1.00–1.20) 0.77 (95% CI 0.64–0.94) 0.56 (95% CI 0.41–0.76) 0.69 (95% CI 0.58–0.83) 0.73 (95% CI 0.65–0.82) CASCADE : Risque de Décès selon les causes en fonction des CD4

16 Collaboration de 12 études de cohorte prospective en Europe et aux USA qui inclue patients infectés par le VIH naïfs de traitement suivi sur moyenne de 3.3 ans La réduction de la mortalité était plus importante chez ceux qui avaient le pronostic le plus péjoratif au début du suivi HIV-CAUSAL Collaboration: Impact des ARV sur la mortalité globale Adapted from The HIV-CAUSAL Collaboration. SIDA 2010, 24:123– CD4 >500 CD CD CD CD4 <100 Pas cARTcART Années de suivi

17 Présentation tardive conséquences Définition Mortalité Morbidité Conséquences sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

18 CD4 récent plus bas et non une CV pl plus élevée, chez des patients VIH+ est associée à une augmentation du risque de cancer anal, oral, pulmonaire, colorectal et de maladie de Hodgkin par rapport aux personnes VIH- Hazard ratio *p<0.05 **p<0.001 Anal Hodgkins OralFoiePoumonPeau Colorectal VIH + CD4 <200 /mm **55.0**3.1**0.92.1*1.32.2* CD4 201–499 /mm **11.0**1.9* *1.0 CD4 ≥500 /mm **11.6** *0.9 P global< CV pl ≥10,000 copies/mL109.5**14.4** *0.9 CV pl 500–999 copies/mL74.4**11.2**2.4* *0.5 CV pl ≤500 copies/mL67.5**17.3** *1.2 P global VIH - (reference) CD4 et risque de cancer non SIDA Hazard ratios adjusté sur l’âge, le sexe, le tabagisme, le surpoids/obésité, l’abus alcool/drogue, les hépatites B/C Silverberg M et al., 17th CROI 2010, San Francisco, California, USA. Presentation 28.

19 Présentation tardive conséquences Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

20 ATHENA : Restauration immunitaire sur 7 ans Une restauration à 800 CD4/mm 3 est réalisable dans les 7 ans de HAART pour la plupart des patients VIH+ débutant le traitement avec 350 CD4 et obtenant une suppression virologique suffisante Adapted from Gras L et al., JSIDA 2007, 45: ,000 Semaines après le début HAART CD4 (/mm 3 ) > – –350 50–200 <50

21 % de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une CV 500/mm 3 Epidémiologie des patients traités (Données 2008) Rapport Yeni 2010

22 Présentation tardive conséquences Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

23 HOPS Cohort : Présentation tardive et infections opportunistes (IOs) Avec l’apparition des cART et ll’utilisation en routine de l’antibioprophylaxie le taux d’Ios définissant le SIDA chez les patients VIH+ a été réduit drastiquement Néanmoins, IOs restent une cause majeure d’hospitalisation et de décès des patients avec présentation tardive Adapted from Buchacz K et al., SIDA 2010, 24:1549–1559. Pendant 2003–2007 il n’y a pas eu de modification significative du taux annuel d’IOs 1/3 des IOs étaient diagnostiquées à CD4 ≤200 /mm 3 Années Incidence (per 1000 pa) Fréquence élevée des infection opportunistes CMV PCP MAC Candidose œsophagienne

24 Présentation tardive conséquences Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

25 15 Consequences présentation tardive pendant la grossesse 15% (185) de 1256 HIV- femmes enceintes VIH+ se sont présentées tardivement, avec CD4 <200 /mm 3 La présentation tardive est associée à une prématurité et un faible poids de naissance La prévalence de présentation tardive augmente de 11.9% entre 1985–93 à18.7% entre 2003–08 (p=0.024) 44/183 vs 145/1062 p < /167 vs 165/1022 p < Adapted from Thorne CN et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC PrématuritéFaible poids de naissance CD4 <200 /mm 3 Contrôle Femmes (%)

26 Présentation tardive conséquences Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

27 Effet de la connaissance du diagnostic sur le risque de transmission Aux USA, on estime que les 25% de personnes VIH+ ignorant leur infection comptent pour 54-70% des nouvelles infections Cette étude évalue la contribution relative pour les transmission des personnes informée vs personnes ignorant leur statut Le taux de transmission des personnes igorant leur statut est 3,5 fois celui des personnes informées L’épidémie VIH/SIDA peut être diminuée substantiellement pas l’augmentation du nombre de personnes informées de leur statut Adapted from Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50. Un diagnostic d’infection par le VIH peut motiver certaines personnes à adopter des comportements qui réduise le risque d’infection des personnes VIH- Taux de Transmission (%) Connaissance du statut VIH+ Ignorance du statut VIH

28 Risque de transmission et charge virale Adapted from Quinn et al., N Engl J Med 2000, 342:921–29. Taux moyen (+SE) de transmission hétérosexuelle du VIH-1 parmis 415 couples selon le sexe et le niveau d’ARN-VIH plasmatique du partenaire positif. A l’inclusion, 228 patenaires masculains et 187 partenaires féminines était VIH1 positifs. La limite de detection des teste était à 400 copies/ml. Pour les partenaires avec moins de 400 copies/ml, il y avait zero transmission ,000–49,999 Taux de transmission pour 100 patients-année < – –9999 > 50,000 < – –9999 > 50, – –9999 > 50,000 Tous les sujets Transmission Hommes - femme Transmission Femmes-hommes

29 Taux de transmission du VIH chez des patients sous ART Les études chez des couples hétérosexuels sérodifférents montraient l’absence de transmission pour les patients sous ART avec CV pl <400/ml, mais les données étaient compatible avec un transmission pour 79 patients-année Adapted from Attia S et al., SIDA 2009, 23:1397–1404. Nb d’études Nb d’evts Nb de patients année Taux (95% CI) (0–1.27) (0–5.79) (0.19–1.09) (0.02–1.13) (0.57–7.47) (0.84–20.65) (2.78–23.77) (3.87–21.09) (3.28–9.70) Taux pour 100 patients année ARN-VIH1 copies/mL Avec ART Toutes les études ≥ – – – 3499 <400 Toutes les études ≥400 <400 Sans ART

30 L’initiation tardive du traitement en Afrique Sub-Saharienne conduit à une mortalité initiale élevée Source: Egger M, CROI millions sont sous ART mais 10 millions supplémentaires sont encore en attente…

31 VIH en Afrique du Sud > 5 millions de personnes infectées par le VIH Programme ARV le plus large au monde Seuls ~40% des patients infectés nécessitant un traitement le reçoive Peu de données sur les raisons de la non intégration dans le circuit de soin WHO 2009; PEPFAR 2008; Lawn, SIDA, 2008

32 Combien débutent une ART? Bassett, SIDA, 2010 *Screened 11/06-10/08, enrolled in study and have known HIV status VIH testés* VIH+ Résultats CD4 Eligible pour ART Début ART Echec d’obtention des CD4 Echec d’initiation de ART quand éligible

33 Taux élevé de mortalité pre-ART La plupart des patients sont morts avant ART ou avec une situation ART inconnue P<0.001 Strate de CD4 (/mm 3 ) Global Pre-ART % décès dans cohorte VIH+ avec CD4 Bassett, SIDA, 2010

34 Conclusions Définition présentation tardive: CD4< 350/mm 3 CD4 consensus européen Indication des ARV si CD4< 500/mm 3 faut-il modifier cette définition? L’écart entre le Nord et le Sud va croissant Augmentation du risque global de SIDA et de décès 1,23 Augmentation du risque de prématurité et faible poids de naissance 4 Impact économique majeur 5 Augmente le risque de transmission du HIV 6 1. Sterne JA et al., Lancet 2009, 373:1352– Martinez-Rebollar M et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract CDB ART Cohort Collaboration. Lancet 2008, 372:293– Thorne et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC Fimpel J et al., Eur J Health Econ Epub ahead of print. 6. Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50.


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