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1. 2 Consultations de génétique u Interrogatoire u Généalogie u Examen Clinique u Photographies avec le consentement des patients u Examens Complémentaires.

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2 2 Consultations de génétique u Interrogatoire u Généalogie u Examen Clinique u Photographies avec le consentement des patients u Examens Complémentaires

3 3 Consanguinité

4 4 36 A B D C E F G

5 5 37 AD AR DLX RLX LY Mito

6 6 Transmission héréditaire ou génétique ? Lorigine génétique dun caractère est facile à croire mais…difficile à démontrer!! Même génome mais différentes saisons ! Même génome mais différents sols ! (bleu dans un sol avec pH acide)

7 7 Famille 1: Quelle ségrégation ? Hypothèse: lié au chromosome X Une transmission père fils est incompatible avec une liaison au chromosome X

8 8 Quelle ségrégation ? Hypothèse: Autosomique récessif m/m m/+ Fréquence de la mutation trop importante

9 9 Quelle ségrégation ? Hypothèse: Autosomique dominant m/+ Solution la plus parcimonieuse

10 10 Quel génotype ? m/+ ? Pénétrance complète de la maladie (p=1) : +/+ Pénétrance incomplète de la maladie +/+ ou m/+ (p)(1-p)

11 11Pénétrance La pénétrance est complète: p=1 Dans tous les cas lindividu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. La pénétrance est incomplète: p=0,8 Dans 80% des cas lindividu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. Dans 20% des cas lindividu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) nest pas malade.

12 12Anonychia

13 13Anonychia

14 14Neurofibromatose

15 15Neurofibromatose

16 16 Quel risque? m/+ ?

17 17 Quel risque? m/+ 1/2 [m] 1/2 [+]

18 18 Famille 2: Quelle ségrégation ? m/m m/+

19 19 Au moins un ancêtre commun La consanguinité a pour conséquence d'augmenter la fréquence des homozygotes. L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies récessives, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs d'une mutation délétère récessive. Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel). Consanguinité

20 20 Famille 3: Quelle ségrégation ? Dominant lié au chromosome X Xm/Y Xm/+ - Pas de transmission père fils - Tous les filles dun père atteint sont atteintes

21 21 Famille 4: Quelle ségrégation ? Récessif lié au chromosome X

22 22 Hérédité Chromosomique Analyse dysmorphologique

23 23

24 24 Syndromes microdélétionnels traits communs Identification clinique Leur taille est mineure (environ «3 mégabases) Ils surviennent en général « de novo » Le phénotype est attribué à la perte de gènes contigus

25 25 Di George 22q11 Sd vélo-cardio-facial Insuffisance vélo-pharyngée +ou- Fente labio-palatine Dysmorphie faciale Anomalies cardiaques Hypoplasie thymique et hypocalcémie Grandes variabilités phénotypiques

26 26 Exemples Sd de Prader-Willi et Angelman-> 15q11-q12 Sd de Smith-Magenis -> 17p11.2 Sd de Williams Beuren -> 7q11.23 Sd de Miller Dieker-> 17p13.3 Sd de Di George-> 22q11 Sd Rubinstein Taybi-> 16p13.3

27 27 Sonde locus spécifique de la région 3p25 englobant le gène responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marquée à la biotine détectée par immunofluoresence par la FITC, contre colorant : IP.

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29 29

30 30 Cas clinique u Claire u 4 ans 1/2 u Retard des acquisitions u Marche acquise à 15 mois u Retard de langage u Troubles de larticulation (rhinolalie) u Niveau 3 ans pour 4 ans

31 31 Microdélétion du 22 u Fréquence importante u 1/4000 u Présentation néonatale malformative u Syndrome de Di-Georges u Présentation infantile u Retard pyschomoteur modéré (60-80) u Dysmorphie subtile u Caryotype normal

32 32 Microdélétion du Chromosome 22 u Hérédité u Sporadique u Rare dominance (10%) u Locus génétique u Chromosome 22 u Microdélétion u Syndrome des gènes contigus

33 33 Dysmorphie faciale u Difficile u Petites fentes palpébrales (blépharophimosis) u Paupière entourant trop liris u Pas danomalie dobliquité u Hyperplasie des os propres du nez u Aspect en pont du nez des nouveau-nés u Petite bouche dans le prolongement du nez u Microrétrognathie

34 34 Dysmorphie du syndrome de Di-georges u Hyperplasie des OPN u Petite bouche u Blépharophimosis u Hypertélorisme u Oreilles basses et décollées u Microrétrognathie

35 35 Présentation infantile u Retard psychomoteur modéré u Portant essentiellement sur le langage u Rhinolalie ouverte dans 50% (voile court) u Profil neuropsychologique u Enfant inhibé, timide u Langage peu utilisé (rhinolalie sévère) u Troubles psychologiques fréquent u 10% de schizophrénie

36 36 Microdélétion du Chromosome 22 u Hérédité u Sporadique u Rare dominance (10%) u Locus génétique u Chromosome 22 u Microdélétion u Syndrome des gènes contigus …..

37 37

38 38

39 39 Microdélétion Di george

40 40 Microdélétion EX: Syndrome de Williams u Mathieu u 1 an u Retard discret des acquisitions u Cardiopathie u Sténose supravalvulaire de l aorte u Sténose Artère pulmonaire u Hypercalcémie néonatale u Dysmorphie spécifique

41 41 Génétique du syndrome de Williams u Hérédité u Sporadique u Rare dominance u Locus génétique u Chromosome 7 u Microdélétion 7q11 u Hémizygotie au locus Elastine u Délétions u Autres gènes de la région: LIM Kinase 1 …..

42 42

43 43 Williams Beuren

44 44 Williams Beuren

45 45 Microdélétion Williams

46 46 Syndromes acquis Syndrome de lalcoolisme fœtal

47 47 Autres « maladies héritées », non génétiques u Syndrome dAlcoolisme fœtal u Sous-diagnostiqué u 10 à 20% des QI ? u 1/1000 naissances en France u Tableau malformatif u RCIU précoce u Malformations possibles u CIV, CIA u Fentes labiales ou labiopalatines

48 48 Présentation clinique u RCIU avec PC non conservé u Dysmorphie faciale u Philtrum long, lisse et bombé u Fentes palpébrales étroites … u Malformations u Hypoplasie des phalanges distales u CIA, CIV, fentes faciales

49 49 Hérédité non mendélienne ?

50 50 Hérédité multifactorielle u Maladies ou traits pour lesquels il existe une tendance familiale u Absence de distribution mendélienne u Combinaison de multiples facteurs génétiques et environnementaux

51 51 Hérédité multifactorielle u Hérédité multifactorielle : combinaison de facteurs génétiques avec ou sans effet de lenvironnement u Hérédité polygéniques : effet cumulatif de variations génétiques touchant différents gènes

52 52 Hérédité multifactorielle u Répondent à ce modèle dhérédité u Malformations congénitales (fente labio palatine, pied bot, spina bifida….) u Maladies communes : HTA, diabète, cancers,obésité….

53 53 Hérédité multifactorielle u Le risque de récurrence est plus élevé lorsque plusieurs individus sont atteints dans la famille. u Ceci est fondamentalement différent de lhérédité mendélienne, récessive ou dominante, dans laquelle le risque est toujours le même, quel que soit le nombre dindividus atteints.

54 54 Hérédité non mendélienne ?

55 55 Hérédité multifactorielle u Le risque est dautant plus élevé que la malformation est sévère. Exemple: après la naissance dun enfant porteur dune fente labiale unilatérale, le risque de récurrence dans la fratrie est de 2,5 %. u Ce risque est de 6 % sil sagit dune malformation bilatérale avec fente palatine.

56 56 Hérédité multifactorielle u Lorsque laffection est plus fréquente dans un sexe, le risque de récurrence est plus élevé pour les apparentés dindividus atteints du sexe le moins souvent touché. Exemple : la sténose du pylore est 5 fois plus fréquente chez les garçons : risque : u fils dhomme atteint = 1/18 u fille dhomme atteint = 1/42 u fils de femme atteinte = 1/5 u fille de femme atteinte = 1/14

57 57 Hérédité multifactorielle u Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les apparentés du premier degré est approximativement égal à la racine carrée du risque de la population générale. (ex; 1/900 ) u Risque est de 1/30 u Il est dautant plus élevé que la maladie est plus rare dans la population générale. u Le risque de récurrence est plus faible chez les apparentés du deuxième degré que chez ceux du premier degré et décroît rapidement dès que le degré de parenté diminue.

58 58 Degré de parenté u Les apparentés au premier degré (parents, enfants, frères-soeurs), qui partagent avec lindividu atteint la moitié de leurs gènes, ont une courbe de susceptibilité très déplacée vers la droite u Les apparentés au deuxième degré (oncles, tantes, neveux), qui partagent 1/4 de leurs gènes, auront une courbe plus proche de celle de la population générale

59 59 Degré de parenté

60 60 Hérédité multifactorielle u Le risque est plus élevé lorsquil existe une consanguinité parentale. u RISQUE RELATIF : u le risque de développer la maladie pour l'apparenté / entre le risque de la population générale

61 61 Fente labiopalatine: prévalence en population générale : 1/1000 Parenté% d'atteintsRisqueRelatif Fratrie4,1X 40 Enfants3,5X 35 Oncles-tantes0,7X 7 Neveux0,8X 8

62 62 Hérédité polygénique : notion de gènes de susceptibilité La plupart des mutations impliquées dans lhérédité multifactorielle sont des polymorphismes ou variants génétiques. Ces mutations ou polymorphismes : sont fréquentes et peuvent se retrouver chez des individus non atteints sont plus fréquentes dans la population des individus atteints sont souvent des variants "fonctionnels" modifient légèrement lactivité de la protéine peuvent accroître la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION à certaines maladies.

63 63 Hérédité multifactorielle u Cest ce que lon appelle les facteurs génétiques de susceptibilité. Souvent, chaque mutation confère un risque relatif faible, qui s'ajoute à celui des autres

64 64 Aspects Légaux

65 65 Aspects légaux du conseil génétique u Etude des caractéristiques génétiques doit être volontaire u Dépistage pré-symptomatique est encadré légalement u Psychologue et temps de réflexion u Droit de ne pas savoir !!! u Respect du secret médical u Pas darbres généalogiques généraux révélant le statut des apparentés u Gestion des fausses paternités u Pas de contact possible des autres branches de la famille

66 66 Aspects psychologiques du conseil génétique u Consultation de conseil génétique u Pas neutre u Remue toute la culpabilité des familles u Être hétérozygote= rendre malade son enfant u Sêtre trompé de partenaire (pas de risque avec un autre..) u Pas juste !! u révèle des secrets de famille u Déni et refus du conseil génétique fréquent u Consultation des conjoints inquiets u Début de grossesse

67 67 Annonce du handicap u Vous serez au premier plan u Travail en équipe u Annonce handicap = traumatisme définitif des parents u Précautions dusage u Disponibilité (au moins 1H) u Ne pas être dérangé (BIP, téléphone…) u Les deux parents u Proposer prise en charge

68 68 Annonce handicap u Annonce de ce qui est certain u Les mots utilisés restent gravés u Surdité traumatique u Tout nest pas compris u Rester disponible juste après (le temps de réfléchir…) u Angoisse du soignant u Eviter décharge angoisse, fuite en avant, mensonge…. (on a tous tout fait !) u Embrayer sur prise en charge

69 69 En général u Passage par étapes u Déni u Respecter si ne nuit pas à la prise en charge u État psychologique différent d une personne à l autre... u Colère u Dépression u Reconstruction u Long +++

70 70 Relation Médecin - Patient Information Confidentialité 5

71 71 u Code de Déontologie - Art. 35 : u Le médecin doit à la personne qu'il examine [...], ou qu'il conseille, une information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations [...] qu'il lui propose. [...] Il tient compte de la personnalité du patient dans ses explications et veille à leur compréhension. u Code de Déontologie - Art. 36 : u Le consentement de la personne examinée [...] doit être recherché dans tous les cas. [...] 6

72 72 u Loi n° Art. L : u Toute personne prise en charge par un professionnel, [...] a droit au respect de sa vie privée et au secret des informations la concernant. [...] u Deux ou plusieurs professionnels de santé peuvent toutefois, sauf opposition de la personne dûment avertie, échanger des informations relatives à une même personne [...]. u Afin de garantir la confidentialité des informations médicales [...], leur conservation sur support informatique, comme leur transmission par voie électronique entre professionnels, sont soumises à des règles définies par décret en Conseil d'Etat [...]. 7

73 73 u Loi n° Art. L (suite) : u En cas de diagnostic ou de pronostic graves, le secret médical ne s'oppose pas à ce que la famille, les proches [...] ou la personne de confiance [...] reçoivent les informations nécessaires destinées à leur permettre d'apporter un soutien direct à celle- ci, sauf opposition de sa part. u Le secret médical ne fait pas obstacle à ce que les informations concernant une personne décédée soient délivrées à ses ayants droit, [...]. 8

74 74 u Code de la Santé Publique. Art. L u [...] En cas de diagnostic d'une anomalie génétique grave [...], le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. u L'information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. [...] l'obligation d'information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document à la personne ou à son représentant légal. [...] 9

75 75 u Code de la Santé Publique. Art. L (suite) : u La personne concernée, [...] peut choisir d'informer sa famille par la procédure de l'information médicale à caractère familial. Elle indique alors au médecin le nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle dispose, en précisant le lien de parenté qui les unit. u Ces informations sont transmises par le médecin à l'Agence de la biomédecine qui informe, par l'intermédiaire d'un médecin, les dits membres de l'existence d'une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et des modalités leur permettant d'y accéder. 10

76 76 u Code de la Santé Publique. Art. L (suite) u Le fait pour le patient de ne pas transmettre l'information relative à son anomalie génétique dans les conditions prévues au troisième alinéa ne peut servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre. [...] 11

77 77 u Loi Art. L (suite) : u Toute personne a le droit d'être informée sur son état de santé [...], sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention [...], leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences [...]. u Cette information est délivrée au cours d'un entretien individuel. u La volonté d'une personne d'être tenue dans l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic doit être respectée, [...]. 12

78 78 u Loi Art. L (suite) : u Les droits des mineurs ou des majeurs sous tutelle [...] sont exercés, selon les cas, par les titulaires de l'autorité parentale ou par le tuteur [...]. u Loi Art. L : u Les intéressés ont le droit de recevoir eux-mêmes une information et de participer à la prise de décision les concernant, d'une manière adaptée soit à leur degré de maturité s'agissant des mineurs, soit à leurs facultés de discernement s'agissant des majeurs sous tutelle. 13

79 79 u Loi Art. L : u Toute personne prend [...] les décisions concernant sa santé. Le médecin doit respecter la volonté de la personne après l'avoir informée des conséquences de ses choix. u Aucun acte médical [...] ne peut être pratiqué sans le consentement libre et éclairé de la personne et ce consentement peut être retiré à tout moment. u Lorsque la personne est hors d'état d'exprimer sa volonté, aucune intervention ou investigation ne peut être réalisée, [...] sans que la personne de confiance [...], ou à défaut, un de ses proches ait été consulté. u Le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle doit être systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision. [...] 14

80 80 u Art. L : u Toute personne a accès à l'ensemble des informations concernant sa santé détenues par des professionnels et établissements de santé [...], résultats d'examens, comptes rendus de consultation, [...] des protocoles et prescriptions [...], à l'exception des informations [...] recueillies auprès de tiers [...], directement ou par l'intermédiaire d'un médecin [...]. u La présence d'une tierce personne [...] peut être recommandée par le médecin [...]. Accès au dossier 15

81 81 Sites de génétique u Orphanet u adresse : u Base de données en français u Descriptif des maladies génétiques u Adresse des associations de malades u Possibilité de poser des questions à léquipe INSERM u SC11 à Broussais u OMIM u adresse : u Infos génétiques complète, en anglais

82 82 Références


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