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UIC I Génétique - Cours 8 MALADIES MULTIFACTORIELLES.

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1 UIC I Génétique - Cours 8 MALADIES MULTIFACTORIELLES

2 I - LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF) MMF = maladies déterminées par facteurs multiples, génétiques et écologiques. MMF = maladies déterminées par facteurs multiples, génétiques et écologiques. MMF sont: MMF sont: nombreuses, nombreuses, variables : variables : affectent: affectent: – Enfants majorité des anomalies congénitales isolées (~ 1:1000 nn vivants), – adultes maladies communes (~1:100 ); affectent tous les systèmes / organes affectent tous les systèmes / organes % nn % nn morbidité et mortalité générales morbidité et mortalité générales Coronaropathies HTA essentielle Diabète sucré Asthme bronchyque M. neuro- dégénératives Cancers Psychoses (schizophrénie, t.bipolaires) Obésite Alcoolisme MC cardiaques Les anomalies du tube neurale Les fentes labiales/palatines Sténose du pylore Pied bot + Retard mental Autisme infantile

3 A) RÔLE DES FACTEURS GENETIQUE HYPOTHESE CLASSIQUE : gènes de susceptibilite (GS) prédisposition génétique à la maladie (PG) PG + environnement = Maladie –GS sont multiples (polygénie) et différents –Ont effets quantitatifs, petits et additifs; –Actionent en concommitence. –Le nombre de GS – diffère entre deux personnes et a une distribution continue en population –Quand on dépasse un certain seuil maladies. –Lenvironnement détermine quand et la gravité de la maladies chez individus avec PG.

4 B) RISQUE GENETIQUE EN MMF Lévaluation du risque génétique en MMF est solicité après la naissance dun enfant avec une anomalie congénitale isolée : MC cord, anomalies du tube neurale (spina bifida, anencéphalie), fentes labiales /palatines, pied bot, luxation congénitale de la hanche, sténose du pylore, etc... Le risque génétique ne peut pas être estimé mathematiquement, comme en maladies monogéniques. On détermine un risque empirique, par lanalyse dun grande nombre de familles.

5 B) RISQUE GENETIQUE EN MMF Le risque empirique de recurrence (RR) pour les parents I degré depend de la fréquence de la maladie (f) en population – RR = f Des anomalies congénitales isolées –f=1:1000 RR = 1:32 ou 3% Les maladies communes des adultes –f=1:100 RR = 1:10 ou 10% RR baisse chez les parents de II degré et est similaire avec le risque de la population générale chez les parents de III degré. Le risque de récurrence dune anomalie congénitale isolée chez parents de I degre est 3-5% U.M.F IAŞI

6 B) RISQUE GENETIQUE EN MMF RR peut augmenter > 5% : –Dans une famille : plusieurs personnes affectées Ex. Fentes labio-maxilo-palatines –un enfant malade = RR 4% –2 enfants malades = RR 10% (la famille a une PG >) –Le malade a une forme grave de maladie Ex. Fente labiale unilatérale = RR 2,5 % –fente labiale bilatérale = RR 6% –(le malade a > gènes du risque)

7 Le malade appartient au sexe rarement affecté (dans ce cas sont nécessaires plusieurs gènes de susceptibilité) Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie) homme malade risque 5,5% garcons; 2,4% fillettes femme malade risque 19,4% garcons; 7,3% fillettes Ex.2: coronarophatie (les femmes font rarement la maladie – effet protecteur des oestrogènes); –les enfants dune femme malades ont RR plus grand que les enfants dun homme malade. Le couple est consanguin (ont plusieurs gènes de risque communs) U.M.F IAŞI

8 II - LES ANOMALIES CONGENITALES Les anomalies congénitales (AC): –Changements (anomalies) morphologiques (structurales) dun organe ou dune région anatomique, –Produites par des troubles du développement prénatal (des erreures de morphogénèse), –Présentes a la naissance, évidentes (depistées) ou non dans cette pèriode.

9 A) Fréquence des AC fréquence grande: 3-5% n.n. conséquences graves, – 25% AC handicape physique, sensoriel ou mental majeur. cause fréquente de morbidité et mortalité infantile: – 25% AC décés en première année de vie; – 20% AC décés <10 ans des frais importants AC = problème majeur de la santé publique. Impliquent : prophylaxie et diagnostic précoce.

10 B) La classification des AC Classification pathogénique des AC –daprès la nature de lerreur de la morphogénèse: 1/ malformations congénitales 2/ dysruptions congénitales 3/ déformations congénitales 4/ dysplasies congénitales Importance de la classification: Lestimation correcte du prognostic et du risque génétique.

11 1/ Malformations congénitales (MC) MC se produisent précoce journées du développement i.u = la période de lorganogénèse (embriophaties) MC peuvent êtreMC peuvent être isoleés isoleés un seul organe affecté causes multifactorielles RR petit (2-3%) RR petit (2-3%) multiples multiples 2 organes causes variables: chromosomiques, monogéniques; 2 organes causes variables: chromosomiques, monogéniques; teratogènes RR 2-50%.

12 1/ Malformations congénitales (MC) MC = AC produites par un procéssus primaire, intrinsèque et précoce de morphogénèse anormale. La structure primordiale de lorgane –Ne se forme pas normalement –Les tissus sont normaux par une : Différenciation incomplète (ex., syndactilie, DSV ); Différenciation anormale (ex., polydactilie). D. incomplète

13 2/ Dysruptions congénitales (Dr.C) Dr.C = AC produites par la destruction secondaire, extrinsèque et tardive (foetophatie) dune structure foetale formée normalement. –ex., amputations digitales –Des brides amniotiques troubles de la circulation nécrose résorbtion la destruction des structures normales. Causes nongénétiques: agents extrinsèques (ischémie, infections, brides amniotiques) RR ~ nul

14 3/ Déformations congénitales (Df.C) AC de forme ou position dune partie/région du corps produite tardivement (foetophaties) par la compression et la déformation dune structure foetale formée normalement. –ex., le pied bot Causes multifactorielles: –extrinsèques: la limitation de lespace utérin (uterus petit/ malformé, gémélarité, oligohydramnios) compression déformation; –intrinsèques (rares): inabilité du mouvement (foetus grand, anomalies /maladies du SNC ou musculaires) compression déformation + arthrogripose. Prognostic – bon (peuvent être réversibles a la fin de la compression ± traitement orthopédique) RR – parfois petit

15 4/ Dysplasies congénitales (Dp. C) AC déterminées par lorganisation anormale des cellules des tissus (dyshystiogénèse). Des effets dans toutes les structures où se trouve le tissu. –dysplasies ectodermales –dysplasies squelettiques (ex., achondroplasie) Causes: mutations monogéniques RR grand (25 – 50%)

16 STRUCTURE embryonnaire NORMALE Structure embryonnaire ANORMALE N ANOMALIES CONGENITALES ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză 4/ Dysplasies congénitales (Dp. C)

17 C) LA CLASSIFICATION CLINIQUE DES AC 1/ AC isolées: erreure unique et localisée 2/ AC multiples: erreures multiples 3/ Lidentification: AC unique ou multiple? diagnostic complet et correct, pronostic, conseil génétique correct

18 1/ Anomalies Congénitales Isolées uniques = une seule anomalie; ex., DSA uniques = une seule anomalie; ex., DSA complexes = plusieures anomalies, dans un seul organe: complexes = plusieures anomalies, dans un seul organe: ex., DSA+DSV ex., DSA+DSV séquencées = une anomalie primaire qui détermine secondaire dautres anomalies; séquencées = une anomalie primaire qui détermine secondaire dautres anomalies; ex : S. PIERRE - ROBIN = hypoplasie de la mandibule fente palatine + glossoptose

19 Sequence Pierre Robin

20 2/ ANOMALIES CONGENITALES MULTIPLES Des syndrômes pluri-malformatifs = une combinaison spécifique des ACM corrélées étio-pathogénique sdr. chromosomiques (sdr. Down) sdr. monogéniques (sdr. Marfan) sdr. tératogènes (sdr. de lalcoolisme foetal) Des associations pluri-malformatives = association fréquente des ACM noncorrélées étio-pathogénique association VATER - anomalies Vertébrales, Anales, Trachéo- Oesofagiennes, Rénales Des anomalies congénitales multiples = des combinaisons fortuites des AC fréquentes Malformation cong. cardiaque + pied bot ou cryptoorchydie.

21 3/ LES CAUSES DES ANOMALIES CONGENITALES –Non-génétiques (tératogènes) ~ 5% –Génétiques (mutations) ~ 45% –Inconnues ~ 50% (des facteurs génétiques non identifiés jusquà maintenant) Importance pour prophylaxie et conseil génétique (III)

22 Les causes Non-génétiques des AC Agents teratogènes environementaux (~ 4%) [biologiques, chimiques, physiques] + Létat physiologique/ pathologique de la mère (~ 1%) Total ~ 5% !!! Nimporte quelle femme / enceinte doit: –Connaître –Eviter THALIDOMIDE Agents tératogènes PHOCOMELIE

23 Les causes Non-génétiques des AC Les effets dun agent tératogène dépendent de: - la période gestationelle, - nature et dose, - les expositions concomitentes, - la susceptibilité génétique de la mère et foetus. Lhoraire embryonnaire avec une vulnérabilité maximale 15 journées 60 journées

24 Les causes Non-génétiques des AC Agents biologiques (2%): –Toxoplasmose –Others: Treponema –Rubéole –Citomegalie v. –Herpes simplex v. –Lidentification des infections prénatales par le test TORCH Agents chimiques (2%): –ALCOOL ETHYLIQUE –Les anticonvulsivants (traitement de lépilépsie) –Les inhibiteurs dECA (tratm. HTA) –rétinoïdes ± antimycotiques (tratm. dermatologiques) –androgènes/progéstatives synthétiques (tratm. Iminence de avortement) –des anticoagulants (cumariniques) –litium (tratm. des psychoses) –cytostatiques –streptomycine, tétracyclines –Les cigarettes

25 Les causes Non-génétiques des AC Agents physiques: Radiations ionisantes Hypertémie prolongée Conformation utérine Etat maternel (1%): physiologique: - AM > 35 de ans - état de nutrition: - déficit protéique. (2) Etat pathologique: - déficit en acide folique - diabète sucré (hyperglycémie), - épilépsie (anticonvulsivants) - phénylcétonurie.

26 Les causes Génétiques des AC ~ 45% Des anomalies chromosomiques non équilibrées Mutations monogéniques (RR – grand) Lhérédité multifactorielle (RR – petit) nimporte quel enfant avec AC doit faire consultat. génétique explorations génétiques conseil génétique


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