La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES."— Transcription de la présentation:

1 UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES

2 I – LA VARIABILITE GENETIQUE La variabilité génétique = lensemble des phénomènes qui produisent les différences génétiques - Entre les individus dune population - Entre populations différentes Les sources de variabilité : A/ les mutations B/ les recombinaisons génétiques C/ les migrations

3 I – LA VARIABILITE GENETIQUE A/ Les mutations Les mutations : Des changements dans la séquence ou dans lordre des nucléotides dADN Accidentales, permanentes, héréditaires Conséquences: Sans effet, Des variations phénotypiques normales, Maladies.

4 I – LA VARIABILITE GENETIQUE A/ Les mutations La classification Type de changement génétique: M. géniques M. chromosomiques (des anom. chrs de structure) M. génomiques (des anom. chrs numériques) Type de cellule affectée: M. germinales héréditaires M. somatiques clones an. non-héréditaires Cause: M. spontanées erreurs de réplication dADN erreurs de recombinaison (CO inégal) erreurs de distribution (nondisjonction) M. induites par les agents mutagènes Consequences phenotypiques –M. germinales: M. pathogéniques M. neutres M. bénéfiques –M. somatiques clones cancer, vieillissement

5 I – LA VARIABILITE GENETIQUE B/ Les recombinaisons génétiques RG = la formation de combinaisons génétiques nouvelles (recombinantes), par un réarrangement du materiel génétique de deux unités génétiques différentes RG présume: lassociation + lintéraction / échange égal de segments génétiques RG = processus naturel (normal) la plus importante source de variabilité RG: génomiques, chromosomiques, géniques RG apparaissent pendant la transmission de materiaux génétiques en méiose et fécondation.

6 R. Génomique pendant la fécondation le mélange des génomes des gamètes R. chromosomique - en gamétogenese - R. interchromosomique (Anaphase I) = lassortiment indépendant des chrs. homologues 2 23 x 2 23 combinaisons le zygote a une structure génétique unique. - R. intrachromosomique (Prophase I) = CO égal les différences entre les gamètes R. intragénique CO égal entre deux gènes gène hybride (fusion génique)

7 II – LES MUTATIONS GENIQUES A/ La substitution nucléotidique Substitution = changement dun seul nucléotide = mutation ponctiforme. S = le type le plus fréquent de mutation chez homme

8 II – LES MUTATIONS GENIQUES A/ La substitution nucléotidique localisation intragénique : exons, introns, reg. régulatoires Dans EXONS: a) Codon sens (1) codon sens synonyme protéine N (silencieuse m.) (2) autre codon sens AA1 AA2 protéine An (faux sens m.) (3) codon nonsens protéine An courte (instable) (non-sens m.) b). Codon nonsens codon sens protéine An longue autre codon nonsens protéine N ADN N (1) (2) (3) TTT TTC CTT ATT ARNm AAA AAG GAA UAA Pr..liz......liz.....glu....STOP..

9 II – LES MUTATIONS GENIQUES B/ Délétions et insertions petites Del /Ins - qui NE sont PAS multiple de 3 nucléotides le décalage du cadre de lecture du gène (m. frameshift) le changement de la séquence AA en aval de mutation Del /Ins des 3 nucléotides / multiple de 3 ± 1-n aa

10 II – LES MUTATIONS GENIQUES C/ Les effets phénotypiques des mutations géniques pathogènes LA PERTE (totale/partielle) de la fonction (activité) génique - dans la majorité des maladies récessives (les malades = homozygotes) LE GAIN de fonction - laugmentation du niveau dexpression de la protéine - ex., lactivation permanente dun récepteur en absence de ligand Des protéines mutantes avec NOUVELLES PROPRIETES - ex., le déficit en alpha-1-antitrypsine – la variante α1 AT Pittsburg – ne se comporte pas comme une anti-élastase mais comme un inhibiteur de la coagulation Lexpression anormale temporelle ou spatiale du gène - ex., la persistence héréditaire de lHb foetale - les oncogènes

11 III - LES MALADIES GENETIQUES MALADIE = une altération majeure de structure ou fonction normale de lorganisme. Etiologie: environemment (e.) ± facteurs génétiques (f.g.) (mutations); Classification étiologique: Maladies génétiques f.g Maladies multifactorielles f.g + e Maladies écologiques (nongénétiques) e

12 Mutations représentent une cause majeure de maladie ou prédisposition à la maladie. En maladies écologiques – les effets des agressions exogènes sont influencés par GENOTYPE, qui détermine: un mode spécifique de réponse aux agressions (vulnérabilité / résistance) les manifestations et la gravité de la maladie. Toutes les maladies humaines ont une composante génétique. MALADIES GENETIQUES = Maladies déterminées ou conditionées par mutations

13 III - LES MALADIES GENETIQUES A/ Limpact en pratique médicale 1)MG sont nombreuses : - plus parfois fréquentes (1:500 – 1:10.000), autres rares 2)MG sont diverses et peuvent affecter tous les organes et tous les âges - se retrouvent dans toutes les specialités 3)MG sont, en ensemble, fréquentes 5-8% nn ! à Iaşi : chaque jour naît un enfant affecté; en Roumanie: 7200 nn malades/ an;

14 III - LES MALADIES GENETIQUES A/ Limpact en pratique médicale 4)MG sont des maladies chroniques produisent fréquement un handicape physique, mental, sensoriel, moteur frais importants 5)MG sont une cause majeure de morbidité et mortalité (infantile) 30-50% des hospitalisations pédiatre; 10% des hospitalisations chez adultes; 10-30% des troubles de la reproduction; ~50% de la mortalité infantile (en pays developpés). Conclusion: les maladies génétiques représentent un problème majeur de la santé publique

15 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) maladies chromosomiques 2) maladies monogéniques (mendéléenes ou moléculaires) 3) maladies mitochondriales 4) maladies multifactorielles 5) maladies par mutations somatiques

16 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) Maladies Chromosomiques (M.chrs) M. chrs. - produitent par des anomalies de nombre ou structure des chromosomes: visible au microscope (inclusiv par FISH), 4 Mb Ex. sdr. Down (trisomie 21); sdr. Turner (monosomie X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11) La fréquence des anomalies chromosomiques: gamètes (hommes/femmes normales): 10 % (spermatozoïde) / 25 % (ovules) embryons 25 % avortements spontanés 50 – 60 % Nouveaux-nés morts 10% Nouveaux-nés vivants 0,7 – 1 % (>1:140)

17 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) Maladies Chromosomiques Conséquences phénotypiques 48 % = anomalies chrs. non-équilibrées (~1:300 nn) trisomies / monosomies complètes ou partielles anomalies de dosage génique (± segm.crz./gène N!) phénotype anormal: ACM ± RM (~600 entités) 52 % = anomalies chrs. equilibrées (t; ins; inv;) phénotype normal; troubles de la reproduction: sterilité, des avortements spontanés,nn morts, nn vivants plurimalformés. Anomalies chromosomiques produisent des malformations congénitales multiples, retard mental, troubles pubertaires ou de la reproduction (sterilité, avortements spontanés, n.n. morts).

18 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 2) Maladies Monogéniques (M.MG) M. MG - produites par mutation dun allèle (A/n) ou les deux allèles (a/a) dun gène nucléaire avec effet majeur protéine anormale. M. MG – ont une transmission héréditaire: DA, RA, LX maladies mendeléenes. - ex., DA (An): lhypercholestérolémie familiale, ADPKD; - ex., RA (aa): la fibrose cystique (mucoviscidose); la drépanocitose; - ex., LX (X a Y): lhémophylie. Indexées dans catalogue « Mendelian Inheritance of Man » (online = OMIM) National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of Health

19 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 2) Maladies Monogéniques (M.MG) Dans ~ 40% M. MG. – le gene a été localisé ± clone et est connu le défaut primaire = la protéine anormale MALADIES MOLECULAIRES Nombreuses (~ ) et diverses Fréquence globale: 2% Quelques unes sont fréquentes: FH (2), ADPKD (1) sdr. cancer de sein héréditaire (0,5), HNPCC (0,5), mucoviscidose (0,2) Source %o%o%o%o AD %o AR %o LX %o Nr. entităţi Carter, ,50,52500 Baird, ,0 10,94,22,5 OMIM, Connor, Ferguson- Smith, ,0

20 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 3) Maladies Mitochondriales (M.Mit) Produites par mutations germinales dans le génome mitochondrial Affectent la production de lénergie, dans les muscles et nerfs. 60 maladies neuro-musculaires Transmission maternelle : mère M tous enfants M père M tous enfants S M. Leber – neuropathie optique héréditaire

21 Les mutations acquises du génome mitochondrial fréquentes Explication: le taux des mutations dans ADNmit > fois grand que ADN nucléaire: dans mitochondries se produisent de grandes quantités de radicaux libres doxygène mutations fréquentes ADN mit na pas dhistones ni de mécanismes de réparation Les mutations acquises du génome mitochondrial sont impliquées dans: viellissement Maladies dégénératives : m. Parkinson, m. Alzheimer, le diabète sucré type II cancer III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 3) Maladies Mitochondriales (M.Mit)

22 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M.MF) M. MF (complexes) produites par lintéraction complexe, en proportions différentes, entre les facteurs génétiques (prédisposition génétique) et environement PG + E = MALADIE PREDISPOSITION GENETIQUE : déterminée polygénique ou oligogénique (1-2 gènes majeurs + gènes modificateurs) a une distribution populationnelle continue - le cloche Gauss. Quand le nombre de gènes de risque dépasse un seuil maladie (le model de distribution continue avec seuil) Model de distribution continue avec SEUIL (PRAG)

23 M. MF – ont une distribution familiale, mais NE se transmettent pas mendeléen M. MF – sont fréquentes (3-5%): Chez enfant – anomalies congénitales isolées, maladies psychiques Chez adulte – maladies communes: Maladie coronarienne, hypertension artèrielle, diabète sucré, Ulcère gastrique ou duodénale schizophrénie cancer III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M.MF)

24 LA PROPHYLAXIE des MALADIES MULTIFACTORIELLES PG + E = M.MF Lidentification des gènes de prédisposition Dépistage des individus avec PG Evitement des agents nocifs de lenvironement

25 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 5) Maladies par mutations somatiques (M.MS) Sont produites postnatal par mutations somatiques : multiples, dans gènes différents succesives effet cumulatif Les mutations sont produites par: erreures de réplication dADN, facteurs mutagènes: exogènes endogènes

26 III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 5) Maladies par mutations somatiques (M.MS) M. MS - caractéristiques: Apparaissent après la naissance, limitées aux cellules somatiques, NE se transmettent pas aux descendants, parfois, les enfants peuvent hériter une mutation (importante mais insuffisante pour lapparition de la maladie) PG pour maladie; après, autres mutations somatiques maladie (ex., mutation du gène BRCA1 en cancer de sein). M. MS : vieillissement, cancers, Maladies autoimmunes, Maladies dégénératives Fréquence 25% de la population après 25 ans

27 III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG sont déterminées par mutation génétiques (germinales ou somatiques) les méthodes didentification des mutations: directes (DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE) par lanalyse dADN, par lanalyse des chromosomes; indirectes par létude des effets primaires (protéine anormale) par létude des effets secondaires (au niveau cellulaire)

28 MUTATION GENIQUE Le gène de β-globine Effet primaire Protéine anormale Hb S Effet secondaire Effet secondaire – au niveau cellulaire: hématies en faucille Effets tertiaires (signes et symptômes) anémie Hemolyse splénomégalie Occlusion capillaire microinfarctus

29 III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG – sont congénitales = déterminées prénatale et présentées / existentes à la naissance, mais manifestées cliniques en différentes pèriodes de la vie. Congénital ne signifie pas obligatoire génétique (ex. malformations congénitales produites par environemment); Les maladies produites par mutations somatiques ne sont pas congénitales MG – sont fréquentes familiales mais: existent aussi des formes sporadiques (maldies génétiques déterminées par mutations nouvelles); Quelques maladies non génétiques ont un caractère familiale (ex. tuberculose, lhypothyroidie par carence en iode).

30 III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG peuvent etre héréditaires (se transmettent des parents aux enfants). Génétique héréditaire (quelques MG nont pas une transmission héréditaire parce que produisent le décés avant lâge de reproduction ou produisent la stérilité) Quelques maladies non-génétiques peuvent simuler une transmission héréditaire (ex., le syphilis congénitale). MG ont une grande concordance chez jumeaux monozygotes (génotype identique) Le caractere congénital, familial, héréditaire peut être établi par lANAMNESE (Histoire) FAMILIALE

31 III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques Lanamnèse familiale AF = informations concernant: Les relations biologiques et sociales/légales, Le status physique et mental La fonction reproductive des individus dune famille Les informations sont enregistrées = larbre généalogique

32 III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques Lanamnèse familiale AF – peut fournir des dates utiles pour: Le diagnostique médical, Les stratégies pour tester la présence des mutations, Le mode de transmission de la maladie, Le risque de récurrence, Lidentification des personnes saines mais avec des risques augmentés dhériter / transmettre le gène mutant.


Télécharger ppt "UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES."

Présentations similaires


Annonces Google