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CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies lymphoïdes Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims.

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1 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies lymphoïdes Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims Réunion Biomarqueurs Grand Est 2013 Strasbourg ♦ 3-4 mai 2013 CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS

2 AD 2 lymphome Hodgkinien de stade localisé sus-diaphragmatique ♦ PET initial

3 AD Principales variétés de lymphome lymphomes Hodgkiniens  à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome nodulaire Hodgkinien de Poppema)  LH classique (95% des cas) lymphomes non Hodgkiniens 3 Principales variétés histologiquesfréquence lymphome folliculaire (FL)25-30% lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT) 10-15% lymphome à cellules du manteau (MCL)8% lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL)30-40% lymphomes T périphériques8-12%

4 AD PET-scan ♦ données principalement disponibles pour : lymphomes Hodgkiniens  à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome nodulaire Hodgkinien de Poppema)  LH classique (95% des cas) lymphomes non Hodgkiniens 4 Principales variétés histologiquesfréquence lymphome folliculaire (FL)25-30% lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT) 10-15% lymphome à cellules du manteau (MCL)8% lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL)30-40% lymphomes T périphériques8-12% V V

5 AD Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial  stratégie thérapeutique conditionnée par le stade (entre autres paramètres pronostiques)  dépistage par l’imagerie métabolique de lésions non visualisées sur l’imagerie conventionnelle (tomodensitométrie car IRM peu utilisée dans les lymphomes) ou non recherchée systémati-quement en l’absence de symptômes (os) 5

6 AD Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement  TEP recommandée pour l’évaluation de fin de traitement (essais cliniques)  critères de Cheson 2007 : négativité du PET-scan exigée pour confirmer une réponse complète (plus de catégorie « RCu »)  évaluation des nouvelles stratégies et nouveaux médicaments selon les critères de Cheson 2007 (1 ère ligne et lignes ultérieures) 6

7 AD 7 Cheson et al., JCO 2007

8 AD Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement dépistage de transformation histologique  avidité pour le 18-FDG plus importante des lymphomes agressifs (par comparaison aux lymphomes « indolents » type FL, MZL et MCL)  transformation d’un lymphome B à petites cellules (folliculaire ou autre) en lymphome B à grandes cellules SUV max > 12 suspect de transformation  syndrome de Richter dans la leucémie lymphoïde chronique 8

9 AD Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement dépistage de transformation histologique guider la stratégie thérapeutique  TEP = marqueur de l’efficacité du traitement et paramètre pronostique de l’évolution ultérieure ?  par l’évaluation de la réponse métabolique précoce (indépendamment de la réponse volumétrique)  adaptation du traitement  dépistage des patients réfractaires ou mauvais répondeurs chez lesquels il est inutile de poursuivre jusqu’à son terme un traitement voué à un échec prévisible  modification du traitement ? (si utilité démontrée)  réduction de l’intensité du traitement (désescalade thérapeutique) 9

10 AD Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement dépistage de transformation histologique guider la stratégie thérapeutique pas de place validée pour le suivi post-thérapeutique 10

11 AD Pourquoi évaluer précocement la réponse au traitement ? dans les lymphomes (B diffus à grandes cellules notamment) tout « se joue » lors de la première ligne de traitement efficacité limitée des traitements de rattrapage (après une première ligne moderne : R + chimiothérapie [DLBCL], BEACOPPesc [HL]) cf. résultats étude CORAL (R-ICE vs. R-DHAP  autogreffe pour les DLBCL en rechute après R-chimiothérapie) envisager dès lors rapidement des traitements alternes (« innovants ») si forte probabilité d’échec notion de résultat « maximal » dès la première ligne de traitement (conditionnant l’évolution ultérieure = survie globale) également applicable aux lymphomes indolents voire la LLC. 11

12 AD DLBCL ♦ études du GELA 1987, 1993 et 1998 ♦ PFS et OS 12

13 AD Pourquoi la TEP comme marqueur dans les lymphomes ? marqueur « global » de l’efficacité du traitement, indépendamment de la biologie intrinsèque des cellules tumorales du microenviron- nement qui conditionne leur survie (?) ne guide pas le choix du traitement initial mais indique que l’évolution observée n’est pas optimale avec forte probabilité d’échec à court terme ou repère les bons répondeurs (rapides) ne guide pas non plus le choix du traitement de rattrapage  étude des multiples facteurs d’échec : cellule tumorale : génétique et signalisation, microenvironnement, polymorphismes impliqués dans la réponse aux drogues, … 13

14 AD Valeur prédictive de la réponse métabolique précoce retrouvée dans :  lymphomes B diffus à grandes cellules  lymphomes Hodgkiniens (stades avancés principalement)  lymphomes folliculaires résultats parfois discordants 14

15 AD DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire 15 N total (N DLBCL) timing PET interm. suivi médian TEP négatifTEP positifrituximab 128 (16)≈ 3 cycles17.5 moSSP (2 ans) 62%SSP (2 ans) 0%non 270 (47)3-4 cycles36.3 moSSP (2 ans) 85%SSP (2 ans) 4%non 330 (13)1 cycle19 moSSP (2 ans) 85%SSP (2 ans) 15%non 4120 (75)2-3 cycles24.4 moSSP (5 ans) 87%SSP (2 ans) 34%? 590 (85)2 cycles24 moSSP (2 ans) 82%SSP (2 ans) 43%41% 6103 (103)4 cycles53 moSSP (5 ans) 80%SSP (2 ans) 36%49% cycles34 moSSP (2 ans) 85%SSP (2 ans) 63%100% 1- Jerusalem, Haematologica 2000, 2- Spaepen, Ann Oncol 2002, 3- Kostakoglu, J Nucl Med 2002, 4- Mikhaeel, Ann Oncol 2005, 5- Haioun; Blood 2005, 6- Dupuis, Ann Oncol 2009, 7- Cashen, J Nucl Med 2011

16 AD DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire 16 Haioun et al., Blood 2005 analyse des TEP en lecture visuelle

17 AD LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS) 17 Cohorte de l’étude PRIMA / LF 1 ère ligne 122 PET-scan réalisés en fin d’induction (RC 49 pts, RCu 39 pts, RP 26 pts, SD 3 pts et PD 5 pts). Majorité de chimiothérapie R-CHOP PET-scan (+) : 32 pts (26%) Trotman et al., JCO 2011

18 AD LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS) 18 PFS et OS inférieures si PET(+) en fin d’induction PFS OS Trotman et al., JCO 2011

19 AD LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS) 19 authorN ptstreatment% PET(+)prognostic significance Bodet-Milin 2008 (1) 22Y 90 epratuzumab relapsed pts 62%med PFS 5.8 mo (vs 15.6 mo) Lopci 2010 (2) 59Y 90 ibritumomab tiotexan relapsed/refractory 54%3-yr PFS 10% (vs 40%) Le Dortz 2010 (3) 45R-CHOP 1 st line 29%med PFS 17.2 mo (vs 48 mo) Trotman 2011 (4) 122R-CHOP, R-CVP 1 st line 26%4-yr PFS 33% (vs 71%) Lopci 2012 (5) 91not reported 1 st line (58%) and relapsed (42%) pts FL grade 3a/3b 58% 26%med PFS ≈ 20 mo (vs ≈ 42 mo) (1) Haematologica 2008, 93: 390, (2) Ann Oncol 2010, 21: 1877, (3) Eur J Nucl Mol Imaging, 2010, 37: 2307, (4) J Clin Oncol 2011, 29: 3194, (5) Eur J Nucl Mol Imaging, 2012, 39: 864

20 AD TEP intermédiaires ♦ les écueils et questions moment optimal de l’évaluation de la réponse métabolique précoce ? après 2 cycles ? (autre moment ?) quid des faux positifs et des faux négatifs  avidité pour le 18-FDG non uniquement le fait des cellules tumorales (microenvironnement cellulaire, remaniements inflammatoires)  faux négatifs : réalisation trop à proximité de la chimiothérapie méthode d’évaluation des TEP ?  lecture visuelle (positif/négatif) - critères de Deauville ?  décroissance métabolique : Δ SUVmax ?  volume métabolique ?  recommandations pour l’évaluation des TEP intermédiaires revues régulièrement par les médecins nucléaires (Menton) 20

21 AD DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B 21 pts < 60 ans score AaIPI ère ligne de traitement Casasnovas et al., Blood 2011

22 AD DLBCL ♦ lecture visuelle vs. quantitative (Δ SUV max) 22 Casasnovas et al., Blood 2011 PET 2/ PET 0 lecture visuelle PET 2/ PET 0 Δ SUV max (cut off 66%) PET 4/ PET 0 lecture visuelle PET 2/ PET 0 Δ SUV max (cut off 70%)

23 AD DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B évaluation multicentrique avec relecture centralisée en temps réel des images acquises faisable (plateforme de relecture) valeur prédictive de l’évaluation quantitative (décroissance métabo- lique = Δ SUV max) supérieure à la lecture visuelle recul encore limité mais survie des patients auxquels il n’a pas été réalisé d’intensification (car PET2-/PET4-) superposable à celle de ceux qui ont eu l’autogreffe (car PET2+/PET4-) évolution péjorative des patients PET4+ 23

24 AD DLBCL AaIPI 1 à 3 ♦ étude GAINED (LYSA) ♦ 2012  … 24 PET 2-/4-: ΔSUVmaxPET0-2>66% and ΔSUVmaxPET0-4>70% PET 2+/ 4-: ΔSUVmaxPET0-2≤66% and ΔSUVmaxPET0-4>70% PET 4+: ΔSUVmaxPET0-4≤70% and ΔSUVmaxPET0-2 ≤66% or >66% CHEMO14 selon le choix du centre: - ACVBP14 - CHOP14 MTX BEAM + ASCT Traitement de rattrapage  SUV 0-2 > 66% 2-/4- Résultats de la TEP TEP 0 D SUV0- ≤ 70% 4+ 4 En fonction du bras de randomisation et du régime de CHIMIO14 GA101-CHIMIO14 R Bras A Bras B MTX / GA101-VP-IFOSFAMIDE / Arac A B GA101-CHOP-14 x 4 TEP 2TEP 4 Induction D SUV0-4 >70% 4-  SUV 0-2 ≤ 66% 2+/4- C1C2C3C4 C1C2C3C4 R-CHIMIO14 Consolidation MTX / R-VP-IFOSFAMIDE / Arac R-CHOP-14 x 4 TEP 0TEP 2TEP 4 pts < 60 ans score AaIPI 1 à 3 1 ère ligne

25 AD DLBCL ♦ étude LNH2009-1B (GELA  LYSA) ♦ 2010  … 25 pts ans stades localisés score AaIPI 0 1 ère ligne

26 AD lymphomes Hodgkiniens (st. localisés) ♦ protocole H10 (clos) 26 EORTC GELA

27 AD lymphomes Hodgkiniens (stades avancés) ♦ protocole AHL Evaluation fin de traitement 3 semaines : PET ePET e : 3 semaines PET C2 19 j après J1C2 PET C4 12 j après J15C4 19 j après J1C2 PET C2 19 j après J1C4 PET C4 PET C4 PET e BEACOPPesc q3wks ABVD q4wks pts < 60 ans Stades III & IV (+ II bulky) 1 ère ligne de traitement

28 AD Hodgkin ♦ TEP fin de traitement ♦ recommandations 28

29 AD Hodgkin ♦ TEP intermédiaire ♦ recommandations 29

30 AD La TEP comme marqueur dans les lymphomes réponse métabolique précoce (TEP intermédiaire) est un marqueur global de la réponse au traitement, prédictif de la survie sans progression et de la survie globale (DLBCL) modifications des stratégies thérapeutiques guidées par la TEP envisageables mais validation encore nécessaire pour évaluer leur impact réel  désescalade thérapeutique  identification des patients mauvais répondeurs pour lesquels une modification du traitement est justifiée … mais comment ? attitude applicable uniquement à la première ligne ne permet pas d’expliquer les causes d’échec ni de guider le traitement ultérieur 30


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