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Jean-Yves EXPOSITO CNRS Bernard VERRIER CNRS Gina JIMENEZ.

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2 Jean-Yves EXPOSITO CNRS Bernard VERRIER CNRS Gina JIMENEZ

3 Du gène à la protéine - Comment la cellule fabrique-t-elle les protéines à partir des gènes ? Le gène L’ARN messager La protéine

4 DCP : Transmission autosomique récessive mutations sur les gènes ¼ des enfants

5 DCP et consanguinité ¼ des enfants Mariages : Oncle/nièce : 1/8 (12,5%) génes communs Cousins germains : 1/16 gènes communs

6 GENES CONNUS POUR POUVOIR DONNER UNE DCP GèneFonctionSitus/FlagelleMicroscopie électroniqueDysfonction ciliairePrévalence DNAI1DynéineSS/SI infertilitéBED absentImmobile2-10% DNAI2DynéineSS/SIBED absentImmobile< 1% DNAH5DynéineSS/SIBED absentImmobile15-25% DNAH11DynéineSS/SINormalRaide hyperkinétique< 7% DNAL1DynéineSIBED absentLent ou immobile<< 1% DNAAF1AssemblageSS/SI infertilitéBED & BID absentsImmobile>> 1% DNAAF2AssemblageSS/SIBED & BID absentsImmobile<< 1% DNAAF3Assemblage BID & BEDSS/SI, infertilitéBED & BID absents cils et flagellesImmobile11% absence BED & BID RSPH1Fibres radiairesSS, infertilité masc & féminine Microtubules centraux absentsmouvement rotatoire~ 3% ? RSPH9Fibres radiairesSSMicrotubules centraux absentsmouvement rotatoire<< 1% RSPH4AFibres radiairesSSMicrotubules centraux absentsmouvement rotatoire<< 1% CCDC39Assemblage BID & NDRCSS/SI infertilitéBID absent, microtubules centraux excentiques Raide hyperkinétique? CCDC40Assemblage BID & NDRCSS/SIBID absent, microtubules centraux excentiques Raide hyperkinétique? CCDC10 3 Attachement BEDSS/SIBED distaux absentsimmobile ou lent4% CCDC11 4 ?SS/SI, pas d'infertilitéBED absentsimmobile ou raide et fréquence abaissée 4% BED et BED+BID absents CCDC16 4 Assemblage du NDRCSS/SI ?Absence de lien de nexineAmplitude diminuée, hyperkinétique < 1% HEATR2Assemblage/stabilité BED & BID SS/SI/SA infertilitéBED absent, BID absent ou tronquéimmobile? HYDIN?SS infertilité9+0 ou 8+1 ou normalFaible amplitude battement, pfs rotation, flagelle rigide Îles Faroe OFD1?SS?incoordonnés<<<<1% NME8ThioredoxineSABED courts ou absentsnormal1 patient RPGR?SSDésorientation paire centraleincoordonnés?

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8 Nœud embryonnaire CIL RESPIRATOIRECIL EMBRYONNAIRECIL IMMOBILE

9 Thérapie génique : 3 étapes + + OU 1) Preuve du concept : 2) Thérapie génique in vivo chez un animal (souris) 3) Thérapie génique in vivo chez l’homme

10 Etapes de thérapie génique 1)Transporter le gène médicament dans la cellule jusqu’au noyau 2)Le gène médicament doit être transcrit (fabrication d’ARN) 3)L’ARN doit être traduit (fabrication de protéine) 4)La protéine doit fonctionner donc le cil battre à nouveau !

11 Preuve du concept : gène DNAI1, vecteur : rétrovirus - Il faut obtenir des cellules ciliées humaines déficientes pour le gène DNAI1 - Il faut prélever 2 fragments : - 1 fragment contrôle (rétrovirus + gène GFP) - 1 fragment pour être « traiter » (rétrovirus + gène DNAI1)

12 VIDEO après TRAITEMENT contrôle

13 VIDEO après TRAITEMENT DNAI1

14 Etape 2 : thérapie génique in vivo chez une souris Modèle animal : souris KO spontané ou provoqué – Dnaic1 : KO conditionnel : pas disponible – Dnahc5 : 2 modèles, cils immobiles, absence bras externes de dynéine Mais, mortalité : malformations cardiaques, hydrocéphalie Fabrication d’un modèle !


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