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Traitements adjuvant et néoadjuvant dans le cancer du pancréas Tamara Matysiak-Budnik IMAD & Service dHépato-Gastroentérologie, Hôtel Dieu, CHU de Nantes.

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1 Traitements adjuvant et néoadjuvant dans le cancer du pancréas Tamara Matysiak-Budnik IMAD & Service dHépato-Gastroentérologie, Hôtel Dieu, CHU de Nantes

2 Cancer du pancréas: importance du problème Seulement 10 à 15% résécables au diagnostic Survie à 5 après la résection: 15 à 20% Récidive: - locale: 50 à 86% - métastatique (foie, péritoine): 20 à 92% Gutt et al Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008

3 Cancer du pancréas: facteurs de risque de récidive après la chirurgie Taille de la tumeur (>2cm) Statut ganglionnaire (N0 versus N1) Marges de résection: - complète microscopique (R0) - complète macroscopique (R1) - incomplète macroscopique (R2) Winter et al J Gastrointest Surg 2006;10:1199 Sperti et al Worl J Surg 1997;21:195

4 Traitements adjuvants et néoadjuvants: Rationnel Récidive après résection « à visée curative »: 70 à 90% Grande capacité des cellules tumorales à surmonter les mécanismes de lhoméostasie tissulaire Chirurgie insuffisante

5 Traitements néo- et adjuvants: Moyens Radiothérapie (RT): Amélioration du contrôle local Chimiothérapie (CT): Diminution du risque de récidive à distance Radio-chimiothérapie (RT-CT): Effet combiné, effet radiosensibilisant

6 Traitements adjuvants

7 No Adriamycine + Mitomycine C + 5-FU Observation Bakkevold et al Eur J Cancer 1993;29A: Survie médiane (mois) 23 * 11 Survie à 2 ans * Différence significative 32% 43% * Survie à 5 ans 4% 8% Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Norvège

8 No Mitomycine C + 5-FU Observation Takada et al Cancer 2002;95: Survie sans récidive à 5 ans 7.8% 8.6% Survie à 5 ans 11.5% 18% Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Japon 56% chirurgie R0

9 No 5-FU + LV No 5FU+LV Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350: Survie médiane (mois) 21 * 15.5 Survie à 2 ans * Différence significative 30% 40% * Survie à 5 ans 21% * 8% Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil ESPAC-1 Europe 80% chirurgie R0 ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer

10 No Cisplatine + 5-FU Observation Kosuge et al Jpn J Clin Oncol 2006;36: Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Japon Survie médiane (mois) Survie à 5 ans 26.4% 14.9% 100% Chirurgie R0

11 No Gemcitabine Observation Oettle et al JAMA 2007;297: Survie médiane (mois) Survie sans récidive (mois) * Différence significative, Bénéfice pour R0 et R * Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine CONCO Allemagne /Autriche 80 % Chirurgie R0 CONKO= Charité Onkologie

12 No Gemcitabine Observation Kosuge et al Eur J Cancer 2007 (A3504) Survie médiane (mois) * Différence significative Survie à 2 ans 48.3% 39.8% Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine Japon Survie sans récidive *

13 Chimiothérapie adjuvante - essais: Gemcitabine versus 5FU ESPAC-3 (Europe + Australie + Nouvelle Zélande) R Observation 5-FU + LV / 6 mois Gemcitabine / 6 mois Chirurgie

14 No 5-FU-RT 5-FU (20 Gy x 2) Observation Kalser et al Arch Surg 1985;120: Survie médiane (mois) 42% * 15% Survie à 2 ans * Différence significative * Radio-Chimiothérapie adjuvante GITSG USA GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group 100 % Chirurgie R0

15 No 5-FU cont. + RT (20 Gy x 2) Observation Klinkenbijl et al Ann Surg 1999;230: Survie médiane (mois) 37% 23% Survie à 2 ans Radio-Chimiothérapie adjuvante EORTC Europe 20% 10% Survie à 5 ans EORTC= European Organization for Research and Treatment of Cancer

16 No 5FU-RT (20 Gy x 2) No 5FU-RT Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350: Survie médiane (mois) * Survie à 2 ans * Différence significative 41% * 29% Survie à 5 ans 10% 20% * Radio-Chimiothérapie adjuvante ESPAC-1 Europe 80% chirurgie R0 ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer

17 No GEM 5FU-RT GEM Regine et al JAMA 2008;299: Survie médiane (mois) * Différence significative Radio-Chimiothérapie adjuvante RTOG USA 44% chirurgie R0 RTOG= Radiation Therapy Oncology Group 5FU 5FU-RT 5FU * 194 Tête Total Tête Total

18 Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours EORTC R GEM GEM-RT Gemcitabine Chirurgie Phase II positive, Phase III prévue

19 Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours 5-FU+ Cisplatine + Intérferon alpha + RT Biothérapies + RT Vaccins + RT

20 Radio-Chimiothérapie adjuvante – Méta-analyse de 5 études RTCT RT: pas de bénéfice CT: - 25% de risque de décès Stocken et al Br J Cancer 2005;92:1372

21 Traitements néo-adjuvants

22 Traitements néo-adjuvants vs adjuvants Pas toujours possible (complication opératoires) Chirurgie immédiate Risque de chirurgie « inutile » Objectifs: les mêmes - Contrôle de la maladie micro-métastatique - Prévention de la récidive loco-régionale Modalités: +/- les mêmes Adjuvant Toujours possible Retard de chirurgie risque de progression Sélection des patients susceptibles de bénéficier de la chirurgie Néo-adjuvant

23 Traitements Néo-adjuvants: avantages supplémentaires potentiels Meilleure efficacité: CT et RT plus efficaces sur le tissus tumoraux bien oxygénés, non perturbés par la chirurgie Diminution du risque de dissémination des cellules tumorales lors de la chirurgie Meilleure tolérance de la RT vis-à-vis des tissus sains Diminution du risque des fistules et des dissociations anastomotiques (grâce à la fibrose post-RT) Augmenter les chances dune chirurgie R0 (« down- staging »)

24 Traitements néo-adjuvants: Absence détudes de phase III

25 Radio-chimiothérapie néo-adjuvante: Séries ou Etudes de phase II Auteur/ Année NoCTRT Chirurgie/ Morbidité Survie médiane (mois) Globale Opérés Non-opérés Evans, FU50Gy/Stand. 61%/18% Yeung, FU,MMC50Gy/Stand. 46%/17%8 Ishikawa, Non50Gy/Stand. 74%/35%15 9 Pisters, FU30Gy/hypo-fract. 57%/30% 257 Hoffman, FU,MMC50Gy/Stand. 45%/13%11 16 White, FU,CDDP45Gy/Stand. 53%/39%22 Pisters, Paclitax.30Gy/hypo-fract. 57%/25% Moutardier, FU,CDDP30Gy/Split-c. 66%/18% Mornex, FU,CDDP50Gy/Stand. 63%/36%9 129

26 Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, Suisse 28 patients, ADK stade I-II Gemcitabine + Cisplatine 4 cycles Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26: Chirurgie N=26 (93%) DPC N=25 (89%) R0: 20 (80%) 4-6 semaines Métastases 2 Non-résecable 1 DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique

27 Chimiothérapie adjuvante Tous les patients (n=28) Survie globale (mois) 26.5 Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26: Phase II, Suisse Survie sans récidive (mois) 9.2

28 Radio-Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, USA 86 patients, ADK stade I/II Gemcitabine (7 sem) + RT (30 Gy/10 fractions/2sem) Evans et al J Clin Oncol 2008;26: Chirurgie N=73 (85%) DPC N = 64 (74%) Pas de DPC (tumeur non-résecable) N=22(26%) 4-6 semaines Progression 8 Co-morbidités 3 Refus 1 Décès 1 DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique

29 Radio-Chimiothérapie adjuvante Phase II, USA Evans et al J Clin Oncol 2008;26: Tous (n=86) DPC (n=64) Pas de résection (n=22) Survie globale (mois) Survie à 5 ans % 36% 0%

30 Radio-Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, USA 90 patients, ADK stade I-II Gemcitabine + Cisplatine (4 cycles) + RT (30 Gy/10 fractions) Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26: Chirurgie N=62 (78%) DPC N=52 (66%) CT-RT complète N=79 (88%) DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique

31 Radio-Chimiothérapie adjuvante Patients RT-CT complétée (n=79) Survie globale (mois) 18.7 Phase II, USA Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26: Patients DPC (n=52) 31

32 RT-CT néo-adjuvante: Etudes de phase II: Résumé Bonne tolérance Bonne faisabilité dune résection chirurgicale après RT-CT - chirurgie possible dans 50 à 90% des cas - pas de retard de chirurgie à cause de toxicité liée à RT - morbidité opératoire similaire à celle en absence de traitement néo-adjuvant (15 à 30%) - le taux de fistules diminué Taux de réponse objective: 25 à 50% Taux de résection: 45 à 80% Survie globale: 11 à 34 mois (supérieur à la survie après une chirurgie seule) Etudes randomisées nécessaires!!!

33 Traitements adjuvants et néo-adjuvants: Limites des études Manque détudes multicentriques randomisées de grande taille (situation rare) Populations hétérogènes (vrais adjuvants et « pseudo- adjuvants », micro-métastases précoces) Absence de contrôle de qualité de la chirurgie Absence de contrôle des facteurs de risque de récidive Modalités de traitement différents (RT « à lancienne ») Différents standard: Europe vs USA

34 Conclusions La CT adjuvante par GEMZAR ou LV-5FU, prolonge la survie sans récidive et est susceptible daméliorer la survie globale, et ceci pour les patients ayant bénéficié dune chirurgie R0 ou R1 Les résultats controversés des études randomisées sur le bénéfice de la RT-CT adjuvante ne permettent pas de la recommander en routine mais uniquement dans le cadre des études cliniques La CT ou RT-CT néo-adjuvante représente une approche intéressante et potentiellement bénéfique mais des études randomisées sont nécessaires pour valider cette approche en pratique clinique

35 En pratique: CT adjuvante par GEMZAR où par LV 5-FU chez tous les patients opérés (R0 ou R1) RT-CT adjuvante: dans le cadre des essais cliniques CT ou RT-CT néo-adjuvante: dans le cadre des essais cliniques (absence dessais en France)

36 Merci Nantes


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