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Place de la RT adjuvante SFCP Pont-à-Mousson 20 sept 2008 Dr S. Heymann Département de radiothérapie Centre Paul Strauss (Strasbourg)

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1 Place de la RT adjuvante SFCP Pont-à-Mousson 20 sept 2008 Dr S. Heymann Département de radiothérapie Centre Paul Strauss (Strasbourg)

2 Une histoire sans fin ? 1.Le début de lhistoire….ou le rationnel du traitement adjuvant 2.Un pas en arrière ? … ou la méta-analyse PORT 3.Sur quel pied danser ?…ou létude ANITA 4.Un pas en avant ?... Ou létude LUNG ART 5.Fin de lhistoire ? … ou les dernières données 6.Recommandations actuelles

3 Le début de lhistoire…. ou le rationnel du traitement adjuvant

4 Rationnel du traitement adjuvant La plupart des patients après une chirurgie curative ont encore des cellules viables Non traitées, ces cellules vont croître jusquà la symptomatologie clinique Le traitement des maladies récurrentes détectables est rarement curatif Lefficacité de la radiothérapie et de la chimiothérapie est inversement proportionnelle au volume tumoral Les petites tumeurs ont plus de chance dêtre éradiquées que les plus grosses.

5 Rationnel du traitement adjuvant Rechute locale après chirurgie seule Stade I :6-10% Stade II:25-35% Stade III:jusquà 75%

6 Un pas en arrière ? … ou la méta-analyse PORT

7 Méta-analyse PORT Post-Operative RadioTherapy Overview (Lancet 1998) 2128 pts dont 808 pts de stade III inclus dans 9 essais randomisés Chirurgie seule ( 1072 pts) Chirurgie+RPO ( 1056 pts)

8 Méta-analyse PORT 9 essais randomisés Entrée dans les essais de 1966 à 1988 [74-539] patients par essais 2128 patients

9 Analyse PORT: Survie globale Lancet 1998; 352: Patients à risque RT No RT Évènement total S u r v i v a l Mois RT No RT 7% différence de survie 55/48% Cause de décès Port NSCLC:81% Toxicité :4% Autres:15% Chirurgie NSCLC:89% Toxicité :2% Autres:9%

10 Subgroup Analysis for Survival 0.0 Nodal Status Stage Test for trend 2 (1) =13.194, p= Test for trend 2 (1) =5.780, p=0.016

11 PORT: contrôle local Réduction du risque de rechute locale 30% si les décès et les rechutes métastatiques sont censurés Sinon survie sans rechute locale en faveur du bras chirurgie seule Morbidité importante de la RT mais qui na pu être analysée CRITIQUE: Technique, volumes, fractionnement

12 Technique de radiothérapie 4 études avec un fractionnement < 2 Gy/j 7 études utilisent le 60 Co 2 études avec correction dhétérogénéité 1 étude utilise le scanner pour la délimitation Toutes les études volume irradié > 200 cm 3

13 Impact des nouvelles techniques Patients tumeur stade III Pneumonectomie (même équipe) Irradiation post-opératoire – 56 Gy 28fr – 60Co + technique 3 faisceaux – Linac + conformationnelle 3D + scanner dosi Taux de survie à 5 ans : 4% vs 30% Phlips IJROBP 1993; 27:525

14 Sur quel pied danser ?… ou létude ANITA

15 Amélioration de la survie grâce à la CT adjuvante mais contrôle local reste insuffisant Importance dévaluer la RT post-opératoire dans un nouvel essai chez les N2 Etude ANITA JY Douillard et al, Lancet Oncol 2006 Contrôle local insuffisant chez les patients N2 ayant une CT néo-adjuvante Betticher et al, B J Surg 2006

16 Data from ANITA Trial, Rosell et al, IASLC Meeting 2005; Douillard Lancet Oncol 06 Analyse de sous-groupes en faveur de la RT chez les N2 Mais attention à ce type danalyse Nécessité dune étude randomisée

17 Conclusion of Betticher et al: we observed a high rate of local relapse, thereby encouraging the further investigation of radiotherapy in this patient group.

18 Un pas en avant ?… ou le LUNG ART

19 RT post-opératoire adjuvante Chez les pN2, question en suspens alors que risque de rechute locale 30 à 40% Nouvel essai de phase III de RPO utilisant RT conformationnelle (meilleure définition du volume grâce au scanner de planification) est nécessaire Dans les études récentes, moins de toxicité++ – Etudes rétrospectives – Etude randomisée de l Eastern Cooperative Oncology Group (RT adj vs RT-CTcc adj), % de décès intercurrents équivalent à celui observé dans une population témoin ayant les mêmes comorbidités, âge et sexe aux USA)

20 Cohorte de 7465 pts opérés St II, III CBNPC SEER Data base Lally and al, JCO 2006 N0 ptsN2 pts N1 ptsAll pts RPO Pts traités entre Avant 97, RPO 54 à 60% pts Depuis 98, RPO <33% N0 : 1305 pts 34% : RPO N1: 4173 pts 44% : RPO N2 : 1987 pts 62% : RPO Adj CT ?? Chir + RPO: Survie améliorée chez les pts avec atteinte N2 (p<0,04) 5 yr S al S 41%, RPO 31% 5 yr S al S 20%, RPO 27% 5 yr S al S 34%, RPO 30% 3 yr S al S 47%, RPO 41%

21 Etude rétrospective de RT post- opératoire après chirurgie complète (publiée dans Journal of Clinical Oncology) Etude rétrospective basée sur un grand nombre de patients issus dune base de données nord-américaine Conclusions similaires à la méta-analyse pour les N0 et N1 Amélioration de la survie des pts N2 mais beaucoup de cofacteurs non contrôlés (qualité de chirurgie,CT adjuvante??)…

22 Etude Lung ART IFCT 05-03PROTEGE 01/0601 Essai multicentrique évaluant la RT post-opératoire dans les CBNPC avec atteinte médiastinale Promoteur : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Investigateur coordonnateur : Dr Cécile Le Péchoux Service de radiothérapie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Project manager : Fabienne Gouttenoire FNCLCC (BECT) Data manager : Gisèle Goma Service de biostatistique et dépidémiologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Gestions des centres et monitoring : Franck Morin / Nicolas Establier Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique

23 Schéma de létude IFCT R Contrôle RT conformationnelle post-opératoire (54 Gy) Chirurgie complète avec atteinte N2 prouvée en histo ou cyto Facteurs de Stratification : Centre,Administration de CT (pas de CT vs CT Post-op vs CT pre-op seule), Histologie, Etendue de lenvahissement médiastinal (plrs Gg vs 1 Ggl vs 0 ggl ), Facteurs de Stratification : Centre, Administration de CT (pas de CT vs CT Post-op vs CT pre-op seule), Histologie, Etendue de lenvahissement médiastinal (plrs Gg vs 1 Ggl vs 0 ggl ), PET scan réalisé avant traitement Possibilité de CT pré- et/ou post-op

24 TRT technique DT 54 Gy en 30 fractions de 1.8 Gy ou 27 séances de 2 Gy LINAC, énergie 6MV Simulation et planification 3D RT conformationnelle – Tous les ggl + au curage (rCTV) – Hile homolatéral (10) – Ggl sous-carénaires (7) – Ggl para-trachéaux (4) homolatéraux Contraintes de dose organes à risque (poumon, cœur, œsophage) Mountain, 1997

25 Respect du protocole dans la délinéation des volumes rCTV (ganglions réséqués et envahis) et CTV CBNPC Dt Ganglions tjs irradiés Inclus dans CTV (4, 7 et 10) CBNPC Gche Ganglions tjs irradiés Inclus dans CTV (4, 5, 6,7 et 10)

26 Avantages du Lung ART Définition des contours précise Définition des contraintes de dose aux organes à risque Programme dassurance qualité (« dummy run ») +++

27 M&M du Lung ART Différence dintérêt : – 10% différence de SSR à 3 ans (de 30% à 40%) Analyse statistique : – Puissance de 80%, – = 5%, – Test bilatéral 700 patients nécessaires (400 en France) Collaboration de lIFCT avec – EORTC (Lung et Radiation Oncology Group) – Lung Adjuvant Radiotherapy Spanish Group (LARS-G) Critère principal – Survie sans récidive Critères secondaires – Contrôle local – Survie globale – Modalités de rechute avec recherche de facteurs prédictifs defficacité du traitement (blocs tumoraux et sang) – Deuxièmes cancers – Analyse coût / efficacité – Toxicité avec recherche de facteurs sanguins prédictifs de toxicité pulmonaire (sang)

28 Fin de lhistoire ? … ou les dernières données

29 Toxicité du PORT « The risk of death from heart disease in patients with nonsmall cell lung cancer who receive postoperative radiotherapy » SEER, Cancer 2007 Etude de 2 cohortes: et Diminution de la toxicité dorigine cardiaque imputable aux améliorations techniques de la radiothérapie entre les 2 cohortes. Nécessité détudes randomisées (mais pb éthique)

30 Amélioration des techniques « postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stage IIIA-N2 NSCLC: focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved » Matsuguma et al., Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery, 2008 Etude rétrospective sur PORT vs no PORT. Techniques modernes dirradiation Single and multiple N+ 5y DFS 41% (PORT) vs 5,9% (no PORT) p=0.022

31 Actualisation dANITA (in press) « impact of PORT on survival on patients with complete resection and Stage I, II or IIIA NSCLC treated with adjuvant chemotherapy: the Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial » Douillard et al., IJROBP 2008, in press Evaluation rétrospective Effet positif pour les pN2 et négatif pour les pN1 chez les patients recevant une chimiothérapie adjuvante

32 ARCC post-opératoire « Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non small-cell lung cancer : promising long term results of the Radiation Therapy Oncology Group RTOG 9705 » Bradley JD, Paulus R, Graham MV et al. Journal of Clinical Oncology 2005, 23,

33 RTOG 9705 Radiothérapie – 50,4 Gy en 28 fractions dans le médiastin, La lésion primitive et le hile homolatéral. – Un boost de 10,8 Gy si rupture capsulaire pT3. La chimiothérapie – concomitant à lirradiation paclitaxel 135mg/m2 J1 et J22 carboplatine (AUC=5) J1 et J22 concomitant à lirradiation, – Adjuvant 2 cycles de paclitaxel 225mg/m2 et carboplatine (AUC=5) à J43 et J64.

34 88 patients de 35 centres KPS>90, 56% < 60 ans, 75% sans perte de poids.) stade II: 50% et stade IIIA: 50% Adénocarcinomes:57% (bi)lobectomie :75% Pneumonectomie: 22% curage médiastinal «complet» : 44% Lymphadénectomie : 66% chirurgie complète:100% RTOG 9705

35 RTOG 9705: Toxicité Neutropénies: 36 de grade 4 oesophagienne 14 grade patients nont pas terminé la RT postopératoire (1 décès, 1 progression). Un décès par infection au 4ème cycle de chimiothérapie. toxicité tardive : –pneumonie radique de grade 3-4 : 6% –toxicité cardiaque (dont 2 péricardites): 5%

36 RTOG 9705 : Résultats recul médian de 56,7 mois survie médiane était de 56,3 mois – survie globale à 1, 2 et 3 ans de 86%, 70% et 61% – survie sans progression à 1, 2 et 3 ans de 70%, 57% et 50%

37 Recommandations actuelles

38 Stade Ia-Ib-IIa-IIb-IIIa (N1) La radiothérapie nest pas recommandée (à lexception des cancers de lapex (IIb) ) Stade IIIa (T1-3N2) Lutilité de la radiothérapie est encore en cours détude pour les malades atteints de stades T1-3N2 en résection complète et pour les malades qui nont pas bénéficié dune résection complète. Inclure dans le LUNG ART

39 Stade IIIb (pour lessentiel T4 (excepté épanchement pleuraux ou péricardiques) – N1-2, rarement "T - N3). La radiothérapie est recommandée La chimiothérapie est recommandée Deux séquences peuvent être considérées comme acceptables : chimiothérapie - radiothérapie séquentielle ou chimio-radiothérapie concomitante. Un certain nombres détudes suggèrent un meilleur contrôle local de la maladie par lutilisation de la deuxième modalité au prix dune toxicité sur les organes sensibles (œsophage, poumon) plus élevée. Les patients qui peuvent relever de cette deuxième technique doivent présenter un PS 0-1.

40 Merci de votre attention


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