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LE SURFACTANT I. GIRARD CHU Reims 07 Mars 2006.

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1 LE SURFACTANT I. GIRARD CHU Reims 07 Mars 2006

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3 Historique 1929: Von Neergard (Suisse) 1929: Von Neergard (Suisse) Nécessité dune + forte P° pour gonfler un poumon dair que deau. Nécessité dune + forte P° pour gonfler un poumon dair que deau. 1957: Clements (Boston) 1957: Clements (Boston) Découverte de la présence du S Découverte de la présence du S Etude de sa composition Etude de sa composition 1959: Avery&Mead (Boston) 1959: Avery&Mead (Boston) Déficit en S et affaissement des alvéoles dans les MMH Déficit en S et affaissement des alvéoles dans les MMH V P° Eau Air

4 Introduction Agent tensioactif Agent tensioactif Effet antiatélectasique Effet antiatélectasique Création du VR pulmonaire Création du VR pulmonaire Effet antioedémateux Effet antioedémateux Soppose à lexsudation plasmatique par diminution de la P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillaire Soppose à lexsudation plasmatique par diminution de la P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillaire Défense contre les infections pulmonaires Défense contre les infections pulmonaires

5 Qq rappels de physiologie… Loi de Laplace : Loi de Laplace : T: tension de surface T: tension de surface R: rayon R: rayon DONC pour une tension de surface donnée, une petite alvéole supporte + de p° quune grosse DONC pour une tension de surface donnée, une petite alvéole supporte + de p° quune grosse Tendance naturelle des petites à se vider dans les grosses Tendance naturelle des petites à se vider dans les grosses Le S soppose à cette tendance… Le S soppose à cette tendance… P=4T/R P=4T/R

6 LE SURFACTANT A - Constitution

7 Composition of bovine pulmonary surfactant obtained by lung lavage

8 Constitution 90 % de LIPIDES (phospholipides+++) 90 % de LIPIDES (phospholipides+++) DPPC (dipalmitoyl phosphatidylcholine) :60% des PL DPPC (dipalmitoyl phosphatidylcholine) :60% des PL PG (phosphatidylglycerol) :10 % des PL PG (phosphatidylglycerol) :10 % des PL Groupes polaires hydrophiles Groupes polaires hydrophiles Chaînes dAG hydrophobes: interaction avec les autres chaînes des autres PL (formation de monocouche) Chaînes dAG hydrophobes: interaction avec les autres chaînes des autres PL (formation de monocouche)

9 DPPC Groupe polaire hydrophile AG hydrophobes

10 PL: mode daction Organisation en monocouche insoluble Organisation en monocouche insoluble T° de surface augmentée avec une compression latérale dynamique T° de surface augmentée avec une compression latérale dynamique Action potentialisée par les protéines. Action potentialisée par les protéines.

11 PL: modifications in utero Augmentation de leur Σ au fur et à mesure de la gestation retrouvé dans le LA Augmentation de leur Σ au fur et à mesure de la gestation retrouvé dans le LA Taux de PC dans le LA augmente au cours du IIIe trim. Taux de PC dans le LA augmente au cours du IIIe trim. Ratio L/S :indicateur de maturation pulmonaire Ratio L/S :indicateur de maturation pulmonaire Lécithine (=PC) Lécithine (=PC) Sphingomyéline (diminue au cours de la γ) Sphingomyéline (diminue au cours de la γ)

12 Constitution 10 % de PROTIDES 10 % de PROTIDES SP = « surfactant protein » SP = « surfactant protein » Apoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-D Apoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-D Apoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-C Apoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-C

13 SP-A Liaison aux macrophages alvéolaires Liaison aux macrophages alvéolaires Chimiotactisme Chimiotactisme Opsonisation et Phagocytose des pathogènes bactériens, viraux et fungiques Opsonisation et Phagocytose des pathogènes bactériens, viraux et fungiques Liaison aux pneumocytes II Liaison aux pneumocytes II Stimule la recapture des PL Stimule la recapture des PL Inhibe la sécrétion des PL Inhibe la sécrétion des PL

14 SP-A Lie les PL par des processus dpdt du Ca++ Lie les PL par des processus dpdt du Ca++ Formation de la myéline tubulaire Formation de la myéline tubulaire Σ par les cellules épithéliales respiratoires dans le poumon fœtal, +++ au IIIe trim. Σ par les cellules épithéliales respiratoires dans le poumon fœtal, +++ au IIIe trim. Pourrait être un marqueur amniotique de dvpt pulm foetal Pourrait être un marqueur amniotique de dvpt pulm foetal

15 SP-D Structure similaire à la SP-A Structure similaire à la SP-A Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-A, aucun rôle biophysique connu… Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-A, aucun rôle biophysique connu… Rôle??? Rôle???

16 SP-A et SP-D Clairance des agents infectieux et régulation de linflammation pulm Clairance des agents infectieux et régulation de linflammation pulm Action synergique Action synergique Souris transgéniques Souris transgéniques déficientes en SP-A et/ou SP-D déficientes en SP-A et/ou SP-D infectées par P.aeruginosa infectées par P.aeruginosa Résultats: Résultats: Mortalité + élevée Mortalité + élevée Phagocytose + faible Phagocytose + faible Taux de cytokines inflammatoires +élevé Taux de cytokines inflammatoires +élevé

17 SP-B Associé aux PL et forme la myéline tubulaire en présence de la SP-A, des PL, et de Ca++. Associé aux PL et forme la myéline tubulaire en présence de la SP-A, des PL, et de Ca++. Modifie lorganisation des membranes de PL, améliorant leur propriété « surfactant- like » (mécanisme?) Modifie lorganisation des membranes de PL, améliorant leur propriété « surfactant- like » (mécanisme?) Stimule la recapture des PL par le pneumocyte II dans les vésicules. Stimule la recapture des PL par le pneumocyte II dans les vésicules. Augmente ds le LA en fin de gestation. Augmente ds le LA en fin de gestation.

18 SP-C La + hydrophobe La + hydrophobe Rôle comparable à la SP-B Rôle comparable à la SP-B Stimule la recapture des PL par les vésicule dans le pneumocyte II Stimule la recapture des PL par les vésicule dans le pneumocyte II Améliore les propriétés « surfactant-like » des PL Améliore les propriétés « surfactant-like » des PL

19 SP-B et SP-C A 37°C, les PL sont en formation très organisée difficulté à sétaler rapidement en cas de compression et de décompression (inspi-expi). A 37°C, les PL sont en formation très organisée difficulté à sétaler rapidement en cas de compression et de décompression (inspi-expi). SP-B et SP-C donnent aux PL une organisation complexe leur permettant de sadapter aux chgt de volume et de P° du poumon stabilité du surfactant et VR en fin dexpi. SP-B et SP-C donnent aux PL une organisation complexe leur permettant de sadapter aux chgt de volume et de P° du poumon stabilité du surfactant et VR en fin dexpi. Modifient la composition des PL + de DPPC Modifient la composition des PL + de DPPC Présents ds les S artificiels. Présents ds les S artificiels.

20 LE SURFACTANT B - Synthèse

21 Synthèse: chronologie 22 à 35 SA: Σ par la METHYL-TRANSFERASE 22 à 35 SA: Σ par la METHYL-TRANSFERASE Enzyme fragile Enzyme fragile Inhibée par asphyxie, hypothermie, hypoperfusion pulmonaire, œdème pulmonaire Inhibée par asphyxie, hypothermie, hypoperfusion pulmonaire, œdème pulmonaire >35 SA: Σ par la LECITHINE-TRANSFERASE >35 SA: Σ par la LECITHINE-TRANSFERASE Enzyme stable et résistante Enzyme stable et résistante Libéré dans lalvéole sous leffet de laération pulmonaire et de la forte du tx sanguin des catécholamines. Libéré dans lalvéole sous leffet de laération pulmonaire et de la forte du tx sanguin des catécholamines.

22 Synthèse: Le pneumocyte de type II 5% seulement de la surface épithéliale (95% de type I) 5% seulement de la surface épithéliale (95% de type I)MAIS… 2/3 des cellules épithéliales (structure cuboïdale) 2/3 des cellules épithéliales (structure cuboïdale) Actions Actions Métabolisme du S Métabolisme du S Processus de prolifération et de réparation de la structure épithéliale alvéolaire Processus de prolifération et de réparation de la structure épithéliale alvéolaire Transport délectrolytes Transport délectrolytes

23 LB Microvillosités LB: « lamellar bodies »

24 Synthèse: Description Σ des protéines ds le RE du pneumocyte II Σ des protéines ds le RE du pneumocyte II Association aux PL dans le Golgi stockage dans les corps lamellaires Association aux PL dans le Golgi stockage dans les corps lamellaires Sécrétion dans lhypophase alvéolaire Sécrétion dans lhypophase alvéolaire Interaction avec le Ca++ et la SP-A Interaction avec le Ca++ et la SP-A myéline tubulaire (bicouches de PL) myéline tubulaire (bicouches de PL) Formation de monocouches de PL Formation de monocouches de PL Recapture par les vésicules vers les lysosomes ou les corps lamellaires. Recapture par les vésicules vers les lysosomes ou les corps lamellaires.

25 Synthèse: Description

26 Corps lamellaires

27 Formation de la myéline tubulaire

28 Myéline tubulaire

29 LE SURFACTANT C - Métabolisme

30 Métabolisme Recyclage dans la lumière alvéolaire Recyclage dans la lumière alvéolaire Recapture par les vésicules vers les lysosomes ou les corps lamellaires. Recapture par les vésicules vers les lysosomes ou les corps lamellaires. Action des pneumocytes II et des macrophages Action des pneumocytes II et des macrophages Activation des macrophages par le GM- CSF ( Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor ) Activation des macrophages par le GM- CSF ( Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor )

31 Régulation : + Glucocorticoïdes Glucocorticoïdes Régule lexpression des gènes codant pr les pn du S Régule lexpression des gènes codant pr les pn du S Favorise la Σ des PL Favorise la Σ des PL Augmente le taux L/S Augmente le taux L/S Hormones thyroïdiennes Hormones thyroïdiennes Récepteurs sur les pneumocytes II Récepteurs sur les pneumocytes II Augmente le taux L/S Augmente le taux L/S Oestradiol Oestradiol Prolactine Prolactine Epidermal growth factor, Fibroblast pneumocyte factor… Epidermal growth factor, Fibroblast pneumocyte factor… Adm° à des lapines augmente le taux de PL dans le poumon foetal

32 Régulation : - Testostérone Testostérone Sexe masculin est un FDR du SDRA Sexe masculin est un FDR du SDRA Insuline Insuline EMD prédisposés au SDRA EMD prédisposés au SDRA

33 LE SURFACTANT D - Les surfactants artificiels

34 Les surfactants artificiels: Historique 1980: Fujiwara 1980: Fujiwara Utilisation de surfactant de bovin Utilisation de surfactant de bovin Etude non randomisée sur 10 SDRA Etude non randomisée sur 10 SDRA 1985: Etudes randomisées avec groupe témoin, petites cohortes 1985: Etudes randomisées avec groupe témoin, petites cohortes 1989: Etudes multicentriques sur grandes cohortes 1989: Etudes multicentriques sur grandes cohortes 1990: Ttt autorisé par S. synthétique aux USA 1990: Ttt autorisé par S. synthétique aux USA 1991: Ttt autorisé par S. bovin 1991: Ttt autorisé par S. bovin

35 Surfactant animal Surfactant animal Alveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, Survanta Alveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, Survanta Contiennent SP-B et SP-C Contiennent SP-B et SP-C Surfactant synthétique Surfactant synthétique ALEC, Exosurf ALEC, Exosurf Les surfactants artificiels

36 Les surfactants artificiels: Mode dadministration Intubation Intubation RP : RP : Positionnement de la sonde? Positionnement de la sonde? Pneumothorax? Pneumothorax? PA my > 30 mmHg PA my > 30 mmHg Instillation endotrachéale (½ Dose à droite, ½ Dose à gauche) Instillation endotrachéale (½ Dose à droite, ½ Dose à gauche) Pas daspiration pdt 3 à 4 H Pas daspiration pdt 3 à 4 H

37 Les surfactants artificiels: à Reims… CUROSURF (Chiesi) CUROSURF (Chiesi) SURVANTA (Abbott) SURVANTA (Abbott)

38 Les surfactants artificiels: CUROSURF Fraction phospholipidique de poumon de porc Fraction phospholipidique de poumon de porc 120mg/1,5mL 240mg/3mL 120mg/1,5mL 240mg/3mL Schéma dadministration: Schéma dadministration: 100 à 200 mg/Kg à H0 100 à 200 mg/Kg à H0 100 mg/Kg entre H6 et H mg/Kg entre H6 et H mg/Kg à H mg/Kg à H24 D max totale: 400 mg/Kg D max totale: 400 mg/Kg DR ou assist. vent.

39 Les surfactants artificiels: SURVANTA Composition: Composition: Lipides de poumons de bovins Lipides de poumons de bovins Colfoscéril palmitate Colfoscéril palmitate Acide palmitique Acide palmitique Tripalmitine Tripalmitine 100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux 100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg ) Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg ) 1ère dose à H0 1ère dose à H0 Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H. Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H.

40 CurosurfSurvanta ConditionnementFrigoFrigo Abri de la lum Volume2,5mL/Kg +++ 5mL/Kg Efficacité Action prolongée Reconstitution Prêt à lemploi Réchauffer à 37°C Prêt à lemploi Réchauffer à 37°C Effets II HypoTA Prix 1,5mL: 300 $ 3mL: 582 $ 4mL: 419$ 8mL: 737 $

41 Les surfactants artificiels: Effets secondaires Hémorragie intrapulmonaire (RR 1,47) Hémorragie intrapulmonaire (RR 1,47) +++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D +++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D Apnée Apnée BradyC (vagale)et Hypoxie pdt linstillation BradyC (vagale)et Hypoxie pdt linstillation Hypersécrétion bronchique Hypersécrétion bronchique Rétinopathie par hyperoxie Rétinopathie par hyperoxie Pas dimmunisation retrouvée contre les pn bovines ou porcines … mais prion ??? Pas dimmunisation retrouvée contre les pn bovines ou porcines … mais prion ???

42 Les surfactants artificiels: Surveillance Saturation transcutanée Saturation transcutanée Apnée Apnée Hyperoxie par amélioration rapide de la mécanique ventilatoire adapter la FiO2 et la P° dinsuffla° Hyperoxie par amélioration rapide de la mécanique ventilatoire adapter la FiO2 et la P° dinsuffla°

43 Les surfactants artificiels: Naturel ou synthétique??? 11 études 11 études Naturels > Synthétiques Naturels > Synthétiques Taux de mortalité globale Taux de mortalité globale Besoins en O2 et en ventilation assistée Besoins en O2 et en ventilation assistée Syndrôme de fuites dair Syndrôme de fuites dair Incidence des DBP entre les 2 groupes Incidence des DBP entre les 2 groupes Etudes en cours sur de nouveaux surfactants synthétiques contenant des protéines du S… Etudes en cours sur de nouveaux surfactants synthétiques contenant des protéines du S…


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