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HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES H1. L HISTAMINE Lhistamine est un médiateur qui intervient: - dans la sécrétion gastrique - dans la régulation de la vigilance.

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1 HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES H1

2 L HISTAMINE Lhistamine est un médiateur qui intervient: - dans la sécrétion gastrique - dans la régulation de la vigilance - et dans certaines manifestations allergiques Lhistamine est habituellement qualifiée d «hormone locale » ou de « substance autacoïde », cest aussi un neuromédiateur (elle présente dans les neurones du SNC)

3 Lhistamine est une imidazole-éthylamine. Elle provient de la décarboxylation de la L-histidine sous linfluence de la L-histidine décarboxylase, enzyme inductible, présente dans tous les tissus synthétisant de lhistamine. CH 2 CHNH 2 COOH NN CH 2 CH 2 NH 2 NN HistidineHistamine Structure chimique et Métabolisme

4 Distribution Dans tous les tissus de mammifères, les plus riches étant le poumon, le foie et la peau. Dans les tissus, ce sont les mastocytes qui renferment les plus importants stocks dhistamine, dans le sang circulant, ce sont les basophiles. Sa synthèse est lente, après une déplétion brusque, il faut plusieurs semaines pour la reconstitution des stocks. Dans la cellules gastrique et le système nerveux, le renouvellement de lhistamine est rapide car elle est libérée continuellement.

5 Libération dans lorganisme Allergie ou anaphylaxie: Lhistamine est libérée lors de réactions antigène-anticorps à lextérieur des mastocytes ou des basophiles et également sous linfluence de médicaments ou produits toxiques. Au niveau du système nerveux centrale: La régulation de la libération dhistamine au niveau des synapses du système nerveux central est mal connue, mais on sait que lactivation des récepteurs H1 présynaptiques linhibe.

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9 Catabolisme Hors de la cellule, subit une inactivation par transformation biochimique soit par désamination oxydative sous leffet de la diamine oxydase, soit par N-méthylation sous leffet de la N-méthyl transférase. Une partie se fixe sur les globulines plasmatiques.

10 Effets et récepteurs 2 types de récepteurs histaminiques postsynaptiques: H 1 et H 2, des récepteurs H 3 présynaptiques, présents dans le cerveau et des récepteurs H 4 décrits plus récemment. Effets H 1 : a) contraction des fibres lisses (bronchiques et digestives), par lintermédiaire des protéines G qui activent la phospholipase C conduisant à une augmentation du Ca 2+ intracellulaire. b) une vasodilatation capillaire, par libération de monoxyde dazote. b) une vasodilatation capillaire, par libération de monoxyde dazote. c) par effet central, une augmentation de la vigilance: inhibition de cet effet stimulant par les anthistaminique H1 qui traversent la barrière hémato-encéphalique. c) par effet central, une augmentation de la vigilance: inhibition de cet effet stimulant par les anthistaminique H1 qui traversent la barrière hémato-encéphalique.

11 Effets H 2 par lintermédiaire de lAMPc entraîne: a) une augmentation de la sécrétion gastrique dacide chlorhydrique. a) une augmentation de la sécrétion gastrique dacide chlorhydrique. b) une stimulation cardiaque: effets inotropes et chronotropes positifs. b) une stimulation cardiaque: effets inotropes et chronotropes positifs. c) une vasodilatation c) une vasodilatation d) un effet bronchodilatateur faible d) un effet bronchodilatateur faible e) une inhibition possible de la libération de prolactine e) une inhibition possible de la libération de prolactine

12 Récepteurs de lhistamine GTP H 1 Ca 2+ /NOS/cGMP PLA 2 GqGsGi/oGi/o H 2 AC H 3 AC (inhibition) PLCMAPK H 4 AC (inhibition) MAPK

13 Effets de lHistamine H1H1H1H1 H2H2H2H2 cœur Ralentissement de la condu- ction auriculo-ventriculaire Inotrope positif Chronotrope positif vaisseaux Dilatation Coronaires: constriction Dilatation Coronaires: dilatation Sécrétiongastrique Fibreslisses ContractionRelâchement Augmentation de la sécrétion de HCl Allergies Augmentation de la perméabilité capillaire Effet immunorégulateur probable probable SNC Stimulation de la vigilance Diminution de lappétit Hyperpolarisationcellulaire

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15 Médicaments « histamine-like » Le seul histaminergique commercialisé est: la bêta-histine. Cest un faible agoniste H 1, utilisé pour ses propriétés vasodilatatrices dans le traitement des syndromes de Ménière (vertiges, acouphènes, surdité). Cest aussi un antagoniste H 3 Bétahistine SERC Cp 8 mg, Extovyl, Lectil) Le bétazole, agoniste H 2 utilisé comme réactif pharmacologique, non commercialisé en tant que médicament.

16 Histamino-libérateur: provoque une libération dhistamine endogènes pouvant être à lorigine de manifestation pathologiques. Médicaments inhibiteurs de la synthèse dhistamine: Inhibition de lhistidine – décarboxylase, au moyen de la tritoqualine (traitement et prévention des manifestations allergiques variées.

17 Médicaments antihistaminiques H 1 Il sagit dune classe de médicaments. Ce sont des inhibiteurs des récepteurs de lhistamine situés sur la membrane cellulaire. Découverte de médicaments capables d antagoniser les effets de lhistamine a été faite en : Premier antihistaminique commercialisé en France, l Antergan Les antihistaminiques H 1 sont utilisés depuis plus de 50 ans dans le traitement de diverses manifestations dorigine allergique.

18 Classement En fonction de leur ancienneté et de leur effet sur la vigilance: les anciens, les sédatifs, et les nouveaux, non sédatifs Soit en fonction de lexistence ou non dun effet parallèle atropinique. Anti H 1 sédatifs: les anciens antihistaminiques commercialisés sont, la prométhazine, lalimémazine, la dexchlorphéniramine, la bromphéniramine, la buclizine, la carbinoxamine et la doxylamine. Ils sont sédatifs et provoquent une somnolence qui peut être gênante. Anti H 1 non sédatifs: les deux premiers antihistaminiques sans effet sédatif commercialisés ont été la terfénadine et lastémizole. Ont été retirés du marché car à lorigine de troubles de la conduction cardiaque.

19 Relation structure-activité Une des premières relations structures-activité qui aient été étudiées. Ils comportent toujours une chaîne latérale identique (ou analogue) à celle de lhistamine, le reste de la molécule peut avoir des structures très variées, généralement cycliques.

20 N S CH 2 CH(CH 3 )N(CH2) 2 Prométhazine = PHENERGAN

21 Effets Inhibe dune manière non compétitive les effets H1 de lhistamine. Inhibe les effets vasodilatateurs et laugmentation de la perméabilité capillaire à lorigine des réactions oedémateuses. Ils ne sopposent pas aux réactions antigène/anticorps, ni à la libération dhistamine. Absence daction sur la sécrétion dacide gastrique. Les effets antagonistes peuvent être surmontés par une libération localisée très importante dhistamine (bronchospasme). Actions complémentaires: sur le SNC = sédation et stimulation suivant les sujets et les doses.

22 Utilisation thérapeutique Les anti H 1 sont utilisés pour: traitement symptomatique de diverses manifestations allergiques cutanées (urticaire) ou muqueuses (rhinite, rhume des foins, conjonctivite). Peu efficace dans lasthme. Insuffisants à eux seuls pour traiter un choc anaphylactique ou un œdème du larynx, ils pourraient les prévenir. Prescrit avant une anesthésie générale: prévention du bronchospasme Migraines allergiques, intolérances alimentaires etc.…

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24 Antihistaminiques H1 à usage local Utilisés sous forme de collyre, solutions nasales ou crème Collyres: lazélastine: ALERDUAL* Solution nasale: lazélastine: ALLERGODIL* Préparation dermatologique: Prométhazine: PHENERGAN*

25 Métabolisme Tous les anti H 1 ont une bonne résorption digestive et leur action apparaît une heure après la prise, pour se prolonger 6 heures ou plus. Leur diffusion se fait plus ou moins bien dans le SNC, les plus sédatifs diffusent bien dans le cerveau. Ont un métabolisme hépatique prédominant, avec parfois un effet de premier passage important. Il existe des préparations injectables.

26 Effets indésirables Leffet le plus commun: sédation et somnolence, mise en garde contre la prise simultanée dalcool et autres médicaments dépresseur de la vigilance. Manifestations neuro-psychiques: lassitude, incoordination motrice, acouphènes, nervosité, agitation tremblements, euphorie. Effets parasympatholytiques: bouche sèche, tachycardie, rétention durine. Effets Digestifs: nausée, vomissements, anorexie. Accidents sanguins: leucopénie, anémie hémolytique. Troubles du rythme cardiaque Origine de phénomène de sensibilisation: surtout dans le cas de préparation cutanées. Chez la femme enceinte:risque deffets tératogènes Association médicamenteuses à éviter


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