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ASBMR 2009 COORDONNATEUR Dr Dany Anglicheau (Paris) EXPERTS RÉDACTEURS Dr Dany Anglicheau (Paris) Dr Vincent Audard (Créteil) Dr Albane Sartorius (Paris)

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1 ASBMR 2009 COORDONNATEUR Dr Dany Anglicheau (Paris) EXPERTS RÉDACTEURS Dr Dany Anglicheau (Paris) Dr Vincent Audard (Créteil) Dr Albane Sartorius (Paris)

2 2 Sommaire (1) Les ARN messagers urinaires prédisent la survenue dun rejet aigu du greffon rénal (1-3) diapositives 4 à 6 Étude phénotypique et fonctionnelle du lymphocyte B dans le rejet humoral chronique (1-3) diapositives 7 à 9 Comparaison de lefficacité dépuration des anticorps anti-HLA par immunoadsorption versus échanges plasmatiques (1-2) diapositives 10 à 11 Suivi des anticorps anti-PLA2R1 en transplantation rénale (1-3) diapositives 12 à 14 SIRILYGRE : effet du sirolimus sur la balance inflammatoire (1-2) diapositives 15 à 16 Pronostic des anticorps anti-HLA « naturels » (1-3) diapositives 17 à 19 miR-21 et fibrose interstitielle rénale (1-3) diapositives 20 à 22 Une signature IgG prédictive de la récidive de hyalinose segmentaire et focale après la transplantation (1-3) diapositives 23 à 25 Les anticorps anti-HLA spécifiques du donneur fixant le C1q ont-ils une valeur délétère sur la fonction rénale chez des patients présentant une néphropathie chronique dallogreffe ? diapositive 26

3 3 Sommaire (2) Évolution de la densité minérale osseuse et du FGF23 après transplantation rénale (1-4) diapositives 27 à 30 Caractéristiques et devenir des infections par le virus de lhépatite E dans une cohorte de transplantés rénaux (1-3) diapositives 31 à 33 Hungry bone syndrome spontané après transplantation (1-3) diapositives 34 à 36 Évolution de la composition corporelle après greffe rénale : étude CORPOS (1-2) diapositives 37 à 38 Suivi des patients greffés rénaux au-delà de la première année de greffe dans les régions de France métropolitaine : étude ANTICIPE (1-2) diapositives 39 à 40 Étude nationale sur les greffes rénale et cardiaque pour cause damylose AL et de maladie des dépôts dimmunoglobulines monoclonales (1-2) diapositives 41 à 42 Détermination du traitement optimal par cholécalciférol chez le patient transplanté rénal : approche de population (1-2) diapositives 43 à 44 Quantification du virus BK in situ dans la biopsie rénale : un nouvel outil pour le diagnostic de la néphropathie à virus BK (1-3) diapositives 45 à 47 Polymorphisme du gène PD-1, survie des greffons rénaux et pulmonaires et cytomégalovirus (1-2) diapositives 48 à 49

4 4 Les ARN messagers urinaires prédisent la survenue dun rejet aigu du greffon rénal (1) Létude PREFIGUR est une étude de cohorte monocentrique dont lobjectif est dévaluer le caractère diagnostique et pronostique des ARN messagers (ARNm) urinaires pour le suivi des patients transplantés rénaux –300 patients ont été inclus dans cette étude depuis janvier 2010 –5 échantillons durine sont collectés au cours de la première année de greffe (J10, M1, M3, M6, M9, M12) –des biopsies systématiques et des mesure de débit de filtration glomérulaire sont réalisées à M3 et M12 La présentation porte sur des résultats préliminaires, obtenus chez 136 patients suivis pendant 1 an –lhypothèse testée ici est que les ARNm de la perforine et de CD25 quantifiés au cours des premiers mois suivant la transplantation sont prédictifs de la survenue dun épisode de rejet aigu entre M3 et A1 Le Courrier de la TransplantationSN/SFD 2012 – Daprès M. Rabant et al., abstract CT01, actualisé

5 5 Les ARN messagers urinaires prédisent la survenue dun rejet aigu du greffon rénal (2) Trente-trois rejets aigus sont survenus chez 28 patients entre M3 et A1 (8 cellulaires, 21 humoraux, 4 mixtes). Il sagissait de rejets aigus infracliniques dans 28 cas Le nombre de copies du gène de référence 18S était bien similaire dans les échantillons durine prélevés à J10, M1 et M3 Si le nombre de copies de perforine et de CD25 à J10 et M1 était similaire chez les patients, quils développent ou non un rejet entre M3 et A1, le niveau de perforine (p = 0,007) et de CD25 (p = 0,03) à M3 était significativement plus élevé chez les patients qui allaient faire un épisode de rejet ultérieur Le Courrier de la Transplantation PerforineCD25 Pas de rejet Rejet J10 M1 M ,1 0,44 0,71 0,03 J10 M1 M ,1 0,50 0,36 0,007 Nombre de copies normalisé par le 18S Nombre de copies normalisé par le S18

6 6 SN/SFD 2012 – Daprès M. Rabant et al., abstract CT01, actualisé Les ARN messagers urinaires prédisent la survenue dun rejet aigu du greffon rénal (3) Le nombre de copies de perforine urinaire à M3 prédisait la survenue ultérieure dun rejet aigu entre M3 et A1 avec une sensibilité de 76 % Des analyses complémentaires sont en cours pour valider ces résultats sur lensemble de la cohorte et améliorer le potentiel prédictif en associant la quantification dautres gènes Le Courrier de la Transplantation Cette étude suggère donc la possibilité de prédire de façon strictement non invasive la survenue ultérieure dun accident immunologique

7 7 Étude phénotypique et fonctionnelle du lymphocyte B dans le rejet humoral chronique (1) - Méthodologie Comparaison des lymphocytes dans –un groupe de greffés stables (n = 15) : greffe > 1 an, protéinurie < 0,5 g/j, pas dantécédent de rejet, DSA négatif, BRA1 normale –un groupe rejet humoral chronique (n = 6) : dysfonction rénale, DSA positif, glomérulopathie dallogreffe et/ou C4d positif –un groupe de témoins sains (n = 32) Étude phénotypique par un double marquage en cytométrie de flux –CD19 IgD CD38 CD27 : lymphocytes B (LB) matures et LB mémoires pré- et post-switch –CD19 CD24 CD38 CD5 : LB régulateurs (transitionnels et CD5 + ) Étude fonctionnelle par coculture lymphocytaire des LB et LT, avec une mesure de la prolifération lymphocytaire au CFSE Le Courrier de la TransplantationSN/SFD 2012 – Daprès I. Ségalen et al., abstract CT02, actualisé

8 8 Étude phénotypique et fonctionnelle du lymphocyte B dans le rejet humoral chronique (2) - Phénotype LB matures : diminution des Bm2, augmentation des Bm5 Le Courrier de la Transplantation LB mémoires : LB pré-switch non modifiés, augmentation des LB post-switch SN/SFD 2012 – Daprès I. Ségalen et al., abstract CT02, actualisé LB régulateurs : diminution des LB transitionnels et CD TémoinStaCHR CD19 + IgD + CD27 + (%) Témoin StaCHR Bm2 (%) TémoinStaCHR Bm5 (%) Sta : groupe stable ; CHR : rejet humoral chronique. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001

9 9 SN/SFD 2012 – Daprès I. Ségalen et al., abstract CT02, actualisé Étude phénotypique et fonctionnelle du lymphocyte B dans le rejet humoral chronique (3) - Fonctionnalité Les LB ninhibent pas la prolifération des LT autologues, entraînent un défaut de régulation des cytokines Th1, ninduisent pas de LT régulateurs Foxp 3+, diminuent la production dIL-10 et de TGF- conduisant à un défaut dinduction des LB régulateurs et des LT régulateurs Tr1 et Th3 Le Courrier de la Transplantation 0 Témoin J Ratio de prolifération des LT Témoin J4Témoin J5Sta J3Sta J4Sta J5RHC J3RHC J4RHC J5 TémoinsStables RHC NS** Modification du phénotype des LB au cours du rejet humoral chronique, avec une augmentation des LB matures post-switch et un défaut dimmunorégulation par les LB dans les cas de rejet humoral chronique

10 10 SN/SFD 2012 – Daprès N. Maillard et al., abstract CT03, actualisé Comparaison de lefficacité dépuration des anticorps anti-HLA par immunoadsorption versus échanges plasmatiques (1) Comparaison de lévolution des anticorps (Ac) anti-HLA (Luminex ® single antigen) dans –un groupe échanges plasmatiques (EP) [n = 13] : avant et après 3 EP (plasmafiltration ou plasmacentrifugation 40 ml/kg/séance) –un groupe immunoadsorption (IA) [n = 2] : avant et après chaque séance dIA Analyse de 157 Ac anti-HLA dans le groupe EP et de 253 dans le groupe IA Le Courrier de la Transplantation IAEP -65,0 % -65,4 % p = 0,42 Avant Après p < 0, IA EP

11 11 Ac anti-cIasse I : réduction IA > EP SN/SFD 2012 – Daprès N. Maillard et al., abstract CT03, actualiséLe Courrier de la Transplantation Ac anti-classe II : réduction EP > IA Augmentation de la MFI de certains Ac anti-classe II dans le groupe IA, non observée dans le groupe EP. Cette augmentation est artéfactuelle, liée à un « effet prozone » (Schnaidt M et al., Transplantation 2011;92:510-5) LIA semble plus efficace que les EP, avec une bonne tolérance. Lartéfact de mesure lié à leffet prozone risque de faire sous-estimer la pathogénie de certains Ac anti-HLA Comparaison de lefficacité dépuration des anticorps anti-HLA par immunoadsorption versus échanges plasmatiques (2) IAEP -72 % -69 % p = 0,01 IAEP -32 % -50 % p = 0,006

12 12 SN/SFD 2012 – Daprès B. Seitz-Polski et al., abstract CT04, actualisé Suivi des anticorps anti-PLA2R1 en transplantation rénale (1) PLA2R1 est lantigène majeur dans les glomérulonéphrites extra- membraneuses (GEM), avec 70 % de positivité chez des patients porteurs dune GEM idiopathique La GEM peut récidiver dans 30 à 40 % des cas sur le greffon rénal et pourrait en altérer la survie Les objectifs de cette étude étaient de –développer un test ELISA, plus performant que le test actuel utilisant une technique dimmunofluorescence indirecte –valider ce test sur une cohorte de GEM –utiliser ce test pour suivre les Ac anti-PLA2R1 chez des transplantés Le Courrier de la Transplantation

13 13 Suivi des anticorps anti-PLA2R1 en transplantation rénale (2) La technique ELISA a pu être développée et sest avérée plus sensible pour détecter des Ac anti-PLA2R1 que les techniques dimmunofluorescence et de Western-Blot Des Ac anti-PLA2R1 ont été ensuite recherchés chez 12 patients transplantés rénaux entre 1997 et 2012 (5 hommes/7 femmes ; 10 GEM de type I et 2 GEM de type II liées au VHB et à un lupus) Chez 8 de ces 12 patients, la recherche était positive le jour de la greffe –2 de ces 8 patients ont vu leur titre augmenter et ont eu une récidive –6 de ces 8 patients ont vu leur titre diminuer et nont pas fait de récidive –1 des 4 patients négatifs à J0 a récidivé, rappelant la possibilité dautres cibles antigéniques Le Courrier de la TransplantationSN/SFD 2012 – Daprès B. Seitz-Polski et al., abstract CT04, actualisé

14 14 Intérêt du suivi des anticorps anti-PLA2R1 Suivi des anticorps anti-PLA2R1 en transplantation rénale (3) Le suivi de ces patients suggère lintérêt de la surveillance des Ac anti-PLA2R1 pour dépister une récidive infraclinique ou suivre la réponse au traitement dune récidive Le Courrier de la Transplantation Cette étude est à lorigine du PHRC PRAM-KT, une étude cas-témoin prospective multicentrique nationale visant à évaluer lintérêt du suivi des Ac anti-PLA2R1 dans les GEM en transplantation rénale SN/SFD 2012 – Daprès B. Seitz-Polski et al., abstract CT04, actualisé 12 patients greffés 4 négatifs à J08 positifs à J0 2 patients titre 2 récidives 6 patients titre 0 récidive 1 récidive protéinurie titre (n =1) protéinurie titre (n = 5) protéinurie titre (n =1) protéinurie titre (n =1) Suivi moyen 62 mois Autre cible antigénique Suivi réponse thérapeutique Récidive infraclinique Rassurer le patient Diagnostic différentiel

15 15 SN/SFD 2012 – Daprès F. Buron et al., abstract CT05, actualisé SIRILYGRE : effet du sirolimus sur la balance inflammatoire (1) Suivi prospectif pendant 3 mois après le switch des anticalcineurines vers le sirolimus de 30 patients dans 3 hôpitaux différents Évolution clinique : 79 % deffet indésirable, principalement cutanéomuqueux ou digestif. Symptômes labiles et variables Évolution biochimique (prélèvement à J0, J15, M1 et M3) : augmentation des protéines de la phase aiguë de linflammation : fibrinogène, CRP et haptoglobine, avec une diminution significative de lhémoglobine, maximale à M1 Le Courrier de la Transplantation Haptoglobine (g/l)Fibrinogène (g/l)CRP (mg/l)

16 16 SN/SFD 2012 – Daprès F. Buron et al., abstract CT05, actualisé SIRILYGRE : effet du sirolimus sur la balance inflammatoire (2) Profil cytokinique: augmentation de lIL-6 et du TNF- sans augmentation compensatrice des cytokines anti-inflammatoires (IL-10) Le Courrier de la Transplantation Corrélation significative entre les taux dIL-6 et de TNF-, et les manifestations inflammatoires clinicobiologiques dans un modèle de régression linéaire Le sirolimus augmente la synthèse des protéines de linflammation responsable de manifestations cliniques labiles et variables dun patient à lautre. Ces résultats suggèrent que ces effets indésirables pourraient être en partie contrôlés par ladministration concomitante de corticoïdes

17 17 SN/SFD 2012 – Daprès A. Sicard et al., abstract CT06, actualisé Pronostic des anticorps anti-HLA « naturels » (1) Les Ac anti-HLA dits « naturels » sont les Ac détectés chez des sujets nayant jamais eu dévénements immunisants (grossesse, transfusion ou transplantation) Ces Ac sont détectés de façon courante depuis lutilisation de techniques de dépistage très sensibles Les objectifs de cette étude rétrospective étaient –dévaluer lévolution à 1 an de transplantations rénales réalisées chez des patients porteurs dAc « naturels » spécifiques du donneur le jour de la greffe –de comparer un groupe de sujets ayant reçu un protocole pour patients à haut risque immunologique (groupe HRI, incluant une induction par ATG [AntiThymocyte Globulins] et des cures dimmunoglobuline i.v., n = 21) à un groupe historique contrôle (groupe ST, patients transplantés avant la réalisation systématique de Luminex ® single antigen, entre 2005 et 2009, et dont le sérum de J0 a été testé a posteriori) traité de manière standard (induction par basiliximab puis trithérapie conventionnelle, n = 20) Le Courrier de la Transplantation

18 18 SN/SFD 2012 – Daprès A. Sicard et al., abstract CT06, actualisé Pronostic des anticorps anti-HLA « naturels » (2) La survie des patients et des greffons est de 100 % dans les 2 groupes après un suivi moyen de 23,6 ± 8,1 mois pour le groupe HRI et de 56,5 ± 16,7 mois pour le groupe ST Les résultats des biopsies systématiques à 1 an sont rapportés ci-dessous Le Courrier de la Transplantation

19 19 SN/SFD 2012 – Daprès A. Sicard et al., abstract CT06, actualisé Pronostic des anticorps anti-HLA « naturels » (3) Rejets aigus à 1 an Le Courrier de la Transplantation Conclusion ̶ Évolution favorable, avec une faible incidence du rejet humoral, ce qui peut être lié à la caractéristique « naturelle » des Ac et/ou à leurs titres souvent faibles (MFI < 3 000) ? ̶ Évolution similaire après induction par thymoglobulines/Ig i.v. versus antirécepteurs de lIL-2 ̶ Suggère quun protocole HRI nest pas nécessaire chez ces patients, mais nécessite dêtre confirmé par dautres études NS 10 % 5 % 30 % 19 % 0,025 Rejets aigus cellulairesRejets aigus humoraux Cliniques (n = 2) Cliniques (n = 2) Infra- cliniques (n = 2) Cliniques (n = 3) Infra- cliniques (n = 3) Cliniques (n = 1) Groupe ST Groupe HRI

20 20 SN/SFD 2012 – Daprès F. Glowacki et al., abstract CT07, actualisé miR-21 et fibrose interstitielle rénale (1) Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants qui régulent lexpression des gènes à un niveau post-transcriptionnel. Il sont impliqués dans de très nombreux processus physiologiques et pathologiques Ce travail a étudié limplication du microARN miR-21 dans le développement des lésions de fibrose interstitielle rénale La première étape de ce travail a été dexplorer le profil global dexpression des miARN dans le modèle dobstruction urétérale unilatérale et a conduit à la mise en évidence de la surexpression de miR-21. Dans ce modèle, miR-21 est surexprimé précocement Le Courrier de la Transplantation miR-21 Expression relative J1J7J14J21J25Sham

21 21 SN/SFD 2012 – Daprès F. Glowacki et al., abstract CT07, actualisé miR-21 et fibrose interstitielle rénale (2) Des expériences complémentaires dhybridation in situ puis in vitro dans des fibroblastes en culture ont suggéré que la surexpression de miR-21 était localisée au niveau des myofibroblastes Enfin, léquipe a cherché si le niveau de miR-21 sérique était associé à la fibrose du greffon rénal chez des patients transplantés. Lexpression de miR-21 a été évaluée chez 42 transplantés ayant différents grades de fibrose interstitielle du greffon Le Courrier de la Transplantation Le niveau de miR-21 sérique est associé à la fibrose du greffon Le niveau de miR-21 sérique prédit avec une sensibilité de 90 % la présence dune fibrose rénale sévère ci1ci2ci3 Niveau relatif sérique * * p < 0,01 miR-21Analyse ROC 1,0 0,6 0,4 0,0 Sensibilité ASC = 0,891 (IC 95 : 0,792-0,989) 0,20,40,60,81,0 1-spécificité 0,2 0,8

22 22 SN/SFD 2012 – Daprès F. Glowacki et al., abstract CT07, actualisé miR-21 et fibrose interstitielle rénale (3) Enfin, si le niveau de miR-21 sérique est significativement associé à la fonction rénale, lassociation de miR-21 avec le degré de fibrose interstitielle demeure un paramètre indépendant de la fonction rénale en analyse multivariée Le Courrier de la Transplantation Cette étude identifie miR-21 comme un acteur de la fibrose interstitielle rénale susceptible de constituer un biomarqueur minimalement invasif de la fibrose sévère du greffon rénal

23 23 SN/SFD 2012 – Daprès M. Delville et al., abstract CI06, actualisé Une signature IgG prédictive de la récidive de hyalinose segmentaire et focale après la transplantation (1) La hyalinose segmentaire et focale primitive est caractérisée par un fort risque de récidive du syndrome néphrotique après transplantation rénale, touchant environ 30 % des patients transplantés pour la première fois mais jusquà 80 % des patients retransplantés et qui ont perdu leur premier greffon de récidive Il nexiste actuellement aucun outil pour prédire la survenue de cette récidive Lobjectif de ce travail était de rechercher une signature dIgG caractéristique du risque de récidive sur le sérum du patient avant transplantation Le profil dexpression des IgG sérique a été évalué par protein microarray sur le sérum, avant transplantation, de 10 patients qui ont présenté une récidive après la greffe et de 10 patients qui nont pas présenté de récidive Un groupe comportant les échantillons de patients indépendants a été utilisé pour valider les résultats des protein microarrays et évaluer les qualités prédictives du test Le Courrier de la Transplantation

24 24 SN/SFD 2012 – Daprès M. Delville et al., abstract CI06, actualisé Une signature IgG prédictive de la récidive de hyalinose segmentaire et focale après la transplantation (2) Lanalyse par protein array a montré 151 Ac associés à la récidive Une étude denrichissement compartimental montre que les cibles de ces Ac sont surreprésentées dans le cortex rénal Le Courrier de la Transplantation Compartiment Nombre doccurrences parmi 151 protéines cibles Significativité de lenrichissement Glomérules420,02 Cortex profond330,06 Cortex superficiel480,01 Médullaire profonde00,29 Médullaire superficielle60,17 Pelvis780,02 Papilles210,01 -Log 10 (p-value) Pas de récidive de HSFRécidive de HSF p = 0,05 Log2 (Fold increase) FSGS : Focal Segmental GlomeruloSclerosis

25 25 SN/SFD 2012 – Daprès M. Delville et al., abstract CI06, actualisé Une signature IgG prédictive de la récidive de hyalinose segmentaire et focale après la transplantation (3) 10 IgG ont été sélectionnées pour validation par ELISA et ont toutes été validées par cette seconde technique Un score composite incluant 4 Ac prédisait sur le sérum avant transplantation la récidive précoce avec une sensibilité de 74 % Le Courrier de la Transplantation Cette étude apporte pour la première fois un outil capable de prédire le risque de récidive, qui pourrait donc avoir de grandes implications thérapeutiques. En outre, cette étude suggère que les LB participent à la physiopathologie de la hyalinose segmentaire et focale primitive Proportion de vrais négatifs Proportion de vrais positifs 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,00,20,40,60,81,0 Score composite Ac anti-CD40 Ac anti-PTPRO Ac anti-CGB5

26 26 SN/SFD 2012 – Daprès C. Tinel et al., abstract CI07, actualisé Les anticorps anti-HLA spécifiques du donneur fixant le C1q ont-ils une valeur délétère sur la fonction rénale chez des patients présentant une néphropathie chronique dallogreffe ? Étude portant sur 18 patients (10 hommes, 8 femmes) avec une néphropathie chronique de lallogreffe (NCA) C4d + Recherche dAc anti-HLA (DSA) fixant le C1q sur 2 sérums à 3 mois dintervalle (Luminex ® single antigen) Seuil de positivité : MFI > Résultats :13 patients DSA C1q + /5 patients DSA C1q - Le Courrier de la Transplantation Chez les patients atteints dune NCA confirmée par une étude anatomopathologique avec présence de dépôts C4d +, la présence de DSA fixant le C1q ne semble pas influencer négativement lévolution de la fonction rénale DSA C1q+ (13 patients) DSA C1q - (5 patients) p Délai greffe-biopsie (mois)61,2 (8-108)54,4 (15-139)NS Créatininémie ( mol/l) [inclusion] 173 ( )142 ( )NS Durée du suivi (mois)38 (7-149)13 (7-20)0,25 Créatininémie ( mol/l) [fin de suivi] 270 ( )202 ( )0,86 Pertes du greffon41NS

27 27 SN/SFD 2012 – Daprès M. Jauréguy et al., abstract CT08, actualisé Évolution de la densité minérale osseuse et du FGF23 après transplantation rénale (1) Le FGF23 augmente de façon précoce au cours de la maladie rénale chronique pour répondre à la rétention phosphatée Après transplantation, des taux élevés de FGF23 ont été associés au risque de mortalité et de perte du greffon (Wolf M, JASN 2011;22(5):956-66) Les objectifs de cette étude monocentrique rétrospective portant sur 166 transplantés consécutifs suivis 1 an (âge 40,0 ± 12,7 ; 62 % dhommes ; IMC 24,4 ± 3,8 ; durée de la dialyse 54 ± 108 mois) étaient –dévaluer lévolution des paramètres phosphocalciques et de la densité minérale osseuse (DMO) après la greffe –dévaluer lévolution du taux de FGF23 et son impact sur la DMO –de comparer les taux plasmatiques de FGF23 chez les patients transplantés rénaux et les patients en insuffisance rénale chronique Le Courrier de la Transplantation

28 28 SN/SFD 2012 – Daprès M. Jauréguy et al., abstract CT08, actualisé Évolution de la densité minérale osseuse et du FGF23 après transplantation rénale (2) Après la transplantation, le taux de FGF23 baisse rapidement La DMO aux 3 sites nétait pas significativement différente entre M1 et M12 après la greffe Analyse multivariée de lassociation du taux de FGF23 avec les paramètres cliniques et paracliniques Le Courrier de la Transplantation J0M1M12 ppp Âge IMC Sérum calcium< 0,00010,001 Sérum phosphate< 0,00010,003 Urine phosphate/créatinine< 0,0001 PTH0,013 25(OH) vitamine D GFR (MDRD)< 0, J0M1M6M12 Délai post-transplantation FGF23 C-ter exprimé en RU/ml

29 29 SN/SFD 2012 – Daprès M. Jauréguy et al., abstract CT08, actualisé Évolution de la densité minérale osseuse et du FGF23 après transplantation rénale (3) Analyse multivariée de lassociation entre le taux de FGF23 avant la greffe et les paramètres cliniques et paracliniques à M12 Le Courrier de la Transplantation Ln FGF 23 p IMC Sérum calcium0,013 Sérum phosphate PTH 25(OH) vitamine D Urine phosphate/créatinine0,046 Z-score radius Z-score hanche Z-score colonne vertébrale0,039 Patients porteurs de maladie rénale chronique (n = 90) Transplantés rénaux à 12 mois (n = 45) p Âge (années)60 ± 1354 ± 120,004 Hommes, n (%)59 (66)30 (66)NS eGFR, ml/mn/1,73 m 2 47 ± 1548 ± 15NS Stade de la maladie rénale chronique, n (%) 218 (20)9 (20)NS 362 (69)32 (71)NS 410 (11)4 (9)NS Phosphate (mmol/l)1,10 ± 0,211,13 ± 0,21NS Calcium (mmol/l)2,36 ± 0,162,42 ± 0,150,035 PTH (pg/ml)106 ± ± 121NS 25(OH) vitamine D (ng/ml)24 ± 3521 ± 12NS FGF23 intact (N < 35 pg/ml)79 ± 89-- FGF23 C-ter (N < 120 RU/ml)-60 ± 63- FGF23 ratio (observé/valeur normale de FGF) 2,3 ± 2,50,5 ± 0,6< 0,001 Comparaison entre les transplantés et les patients en insuffisance rénale terminale

30 30 SN/SFD 2012 – Daprès M. Jauréguy et al., abstract CT08, actualisé Évolution de la densité minérale osseuse et du FGF23 après transplantation rénale (4) Conclusion –le taux de FGF23 se normalise rapidement après la greffe –lévolution de la DMO après 1 an est stable malgré une majorité de patients sous corticoïdes nest pas corrélée au FGF23 à J0 au rachis et à la hanche, est positivement corrélée à la PTH à J0 – une valeur élevée de FGF23 au moment de la greffe est associée à la phosphaturie et la calcémie à M12 à une DMO plus basse au niveau du rachis à M12 –le taux de FGF23 après la greffe est associé à une hypophosphatémie et à la phosphaturie à M1 à une moins bonne fonction rénale à M1 et M12 à la calcémie à M12 –à niveau égal de fonction rénale, le taux de FGF23 est plus élevé chez les patients en insuffisance rénale chronique que chez les patients transplantés Le Courrier de la Transplantation

31 31 SN/SFD 2012 – Daprès V. Moal et al., abstract CT09, actualisé Caractéristiques et devenir des infections par le virus de lhépatite E dans une cohorte de transplantés rénaux (1) Des formes dévolution chronique et de cirrhose hépatique dapparition rapide ont récemment été décrites chez les sujets immunodéprimés Les données descriptives sont rares en transplantation rénale Les objectifs de cette étude monocentrique, conduite sur une période de 53 mois entre 2007 et 2011 parmi une cohorte de transplantés rénaux suivis au CHU de Marseille étaient : –de décrire les caractéristiques cliniques, épidémiologiques, biologiques et virologiques des hépatites E diagnostiquées après transplantation rénale –de décrire lévolution des hépatites E en labsence de traitement antiviral Un total de 16 cas dhépatite E ont été diagnostiqués (1,2 %), entre 9 et 181 mois après la transplantation (médiane : 49 mois), uniquement chez des autochtones La consommation de charcuterie crue a été identifiée dans 6/16 cas (37 %) Le Courrier de la Transplantation

32 32 SN/SFD 2012 – Daprès V. Moal et al., abstract CT09, actualisé Caractéristiques et devenir des infections par le virus de lhépatite E dans une cohorte de transplantés rénaux (2) Clinique –87,5 % de formes asymptomatiques –asthénie et ictère dans 12,5 % des cas Biologie –perturbation des tests hépatiques dans 100 % des cas : augmentation des ALT (alanine aminotransférase) et/ou GGT (gamma GT), le plus souvent (75 %) modérée (1-5N) Virologie –si la PCR sanguine a donné le diagnostic, 19 % des cas navaient pas dAc anti-VHE –sur 8 biopsies hépatiques réalisées, 1 cirrhose a été diagnostiquée –aucun facteur démographique, viral ou thérapeutique na été associé à lapparition ou à la persistance dune hépatite E Le Courrier de la Transplantation

33 33 SN/SFD 2012 – Daprès V. Moal et al., abstract CT09, actualisé Caractéristiques et devenir des infections par le virus de lhépatite E dans une cohorte de transplantés rénaux (3) Le Courrier de la Transplantation Lincidence de lhépatite E est plus élevée dans cette cohorte que dans les données disponibles. Lévolution vers la forme chronique est fréquente. La guérison peut survenir dans 50 % des cas après simple diminution de limmunosuppression 15 cas analysés 3 hépatites aiguës/15 (20 %)12 HEC/15 (80 %) 6 HEC/12 guéries (50 %) (médiane : 39 mois, 17-86) 6 HEC/12 persistantes (50 %) 1 rejet aiguTous traités et guéris par la ribavirine Dans 11 cas/12 (91 %), réduction de la dose dimmunosuppresseurs HEC : hépatite E chronique.

34 34 SN/SFD 2012 – Daprès T. Stehlé et al., abstract CT10, actualisé Hungry bone syndrome spontané après transplantation (1) Objectif : décrire 4 patients transplantés rénaux chez lesquels lévolution des paramètres du métabolisme minéral et osseux, quantifiés à M3 et M12 après la greffe, suggèrent lexistence dun hungry bone syndrome spontané La figure ci-contre montre la relation entre la calcémie ionisée et la PTH à 3 mois après transplantation, chez des patients ayant bénéficié dune exploration systématique du métabolisme minéral et osseux 3 mois puis 12 mois après la greffe La figure montre des patients porteurs dhyperparathyroïdie (HPT) secondaire (points noirs), mais 4 patients dont la PTH est élevée ont une calcémie ionisée étonnement basse Le Courrier de la Transplantation Ces 4 patients sont tous des hommes, âgés de 38 à 55 ans, recevant un protocole sans stéroïde, 2 dentre eux ayant reçu une transplantation combinée rénale et pancréatique

35 35 SN/SFD 2012 – Daprès T. Stehlé et al., abstract CT10, actualisé Hungry bone syndrome spontané après transplantation (2) Lhypothèse dun transfert osseux de calcium est suggérée par –lévolution de la PTH et de la calcémie ionisée entre M3 et M12 –lévolution des marqueurs osseux qui montrent un gain de minéralisation osseuse Le Courrier de la Transplantation M3M12 PTH (pg/ml) M3M12 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 1,10 Cai (mmol/l) DMO lombaireDMO fémoraleDMO au radius 1,4 1,1 1,0 M3M12 1,3 1,2 1,3 M3M12 1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 g/cm 2 M3M12 0,8 0,4 0,7 0,6 0,5

36 36 SN/SFD 2012 – Daprès T. Stehlé et al., abstract CT10, actualisé Hungry bone syndrome spontané après transplantation (3) Lévolution de la minéralisation osseuse est très particulière dans ce groupe Le Courrier de la Transplantation Une forme minoritaire dhyperparathyroïdie après transplantation est décrite. Elle pourrait être sous-estimée et mérite une étude à plus grande échelle pour en préciser la prévalence, définir les facteurs favorisants, et en évaluer lévolution à long terme Delta DMO lombaireDelta DMO fémoraleDelta DMO au radius 15 0 HPTNormaux 10 5 Pourcentage 0 HPTNormaux HPTNormaux 10 5

37 37 SN/SFD 2012 – Daprès K. Moreau et al., abstract CT11, actualisé Évolution de la composition corporelle après greffe rénale : étude CORPOS (1) Étude observationnelle monocentrique Inclusion des patients lors de linscription sur la liste Suivi tous les 6 mois jusquà la greffe, puis à M1, M3, M6, M12, M24 après la greffe 41 patients inclus entre 2007 et 2008 Critères dinclusion : avoir 18 à 66 ans et être en attente dune première greffe rénale Évaluations des données cliniques, biologiques, de données nutritionnelles, DEXA (Dual-Energy X-ray Absorptiometry) et bio-impédancemétrie Caractéristiques de la population –27 hommes,14 femmes –âge : 54 ans (27 à 65) –ancienneté en dialyse : 6 mois (1 à 81 mois) –IMC (kg/m 2 ) : 24,3 (18,1 à 31,1) –diabète I/ II : 4,9 %/7,3 % –corticothérapie au long cours : 14,6 % Résultats –albuminémie corrigée avant greffe et taux stable après greffe –ascension des valeurs de CRP à M1 après greffe, puis diminution –apports protidiques stables avant et après greffe (environ 1,1g/kg/j) Le Courrier de la Transplantation

38 38 SN/SFD 2012 – Daprès K. Moreau et al., abstract CT11, actualisé Évolution de la composition corporelle après greffe rénale : étude CORPOS (2) Le Courrier de la Transplantation Mesure de lactivité physique globale (questionnaire de Baecke) [vie professionnelle, loisir, sport] Baisse constante en dialyse et ascension après la greffe (pic à 1 an) essentiellement liée à une augmentation de lactivité professionnelle (p < 0,01) Déterminants de lévolution précoce de la MM et de la MCA (univariée ) –sexe - IMC –avant la greffe : apports énergétiques, apports protéiques et activité physique globale –après la greffe : CRP, apports protéiques, doses cumulée de corticoïdes Déterminants de lévolution précoce de la MM et de la MCA (multivariée) –sexe - IMC –activité physique globale avant la greffe Évolution de la masse maigre (MM), de la masse cellulaire active (MCA) et de la masse grasse (MG) 25 InscriptionInscription + 12 mois M1M6M12M24 p = 0,04 p = 0, MM (kg) et MCA (kg) p < 0, MG (kg) InscriptionInscription + 12 mois M1M6M12M24

39 39 SN/SFD 2012 – Daprès G. Mourad et al., abstract CT12, actualisé Suivi des patients greffés rénaux au-delà de la première année de greffe dans les régions de France métropolitaine : étude ANTICIPE (1) Étude observationnelle nationale multicentrique transversale Questionnaire rempli par les néphrologues concernant la prise en charge des patients adultes greffés rénaux vus en consultation durant la semaine du 4 octobre 2010 Répartition des patients selon les 7 zones interrégionales de prélèvement et répartition des greffons (ZIPR) Résultats de lévaluation finale portant sur patients –âge moyen : 52,8 ± 13,8 –61 % dhommes –délai moyen entre la date de létude et la date de la transplantation : 6,8 ans ± 6 –première greffe : 87,5 % –seconde transplantation : 11,5 % Répartition des patients selon le DFG (MDRD) : homogène selon les ZIPR –26 à 42 % des patients ont un DFG > 60 –10 à 15 % des patients ont un DFG < 30 Le Courrier de la Transplantation

40 40 SN/SFD 2012 – Daprès G. Mourad et al., abstract CT12, actualisé Suivi des patients greffés rénaux au-delà de la première année de greffe dans les régions de France métropolitaine : étude ANTICIPE (2) Le Courrier de la Transplantation Les mesures des chiffres de la pression artérielle systolique (PAS) durant la consultation varient de 130 à 138,5 mmHg selon les régions (p = 0,09) Les mesures des chiffres de la pression artérielle diastolique (PAD) durant la consultation varient de 79 à 80 mmHg selon les régions (p = 0,06) Utilisation des bloqueurs du système rénine-angiotensine (SRA) entre 43 et 62 % des patients selon les régions (p = 0,57) Le lieu et le rythme du suivi varient selon les régions (moins de suivi partagé en région Île-de-France) Le suivi partagé nest effectif que chez 30 à 45 % des patients transplantés (hors Île-de-France) Traitement par ASE, Hb moyenne et Hb < 10 g/dl ZIPR 1 ZIPR 2 ZIPR 3 ZIPR 4 ZIPR 5 ZIPR 6 ZIPR 7 ASE (%) Hb moyenne Hb < 10 g ASE : agent stimulant de lérythropoïèse.

41 41 SN/SFD 2012 – Daprès F. Pourreau et al., abstract CT13, actualisé Étude nationale sur les greffes rénale et cardiaque pour cause damylose AL et de maladie des dépôts dimmunoglobulines monoclonales (1) Étude rétrospective (13 centres de transplantation cardiaques et 34 centres de transplantation rénales) [1988 à 2011] Greffe cardiaque et/ou rénale pour amylose AL ou maladie des dépôts dimmunoglobulines monoclonales (MIDD) confirmée par une étude anatomopathologique Résultats –37 patients (39 greffes) –18 transplantations cardiaques (17 AL,1 MIDD) –21 transplantations rénales (13 AL, 8 MIDD) Concernant les greffes cardiaques Avant transplantation –âge : 49,6 ans, 59 % dhommes, 47 % de cas de myélome, délai diagnostic/greffe : 10,5 mois –13 patients ont reçu une chimiothérapie et 3 une greffe (3 réponses complètes [RC], 5 réponses partielles [RP]) Après transplantation –10 patients ont reçu une chimiothérapie et 3 une greffe (3 RC, 4 RP) –6 récidives, 3 décès et aucune perte de greffon (suivi de 32,8 mois) Le Courrier de la Transplantation

42 42 Amylose AL (n = 13) MIDD (n = 8) Avant transplantation Âge48,545,6 Sexe masculin46 %50 % Myélome30,8 %50 % Chimio/greffe12/54/4 Réponse (complète/partielle)6/22/1 Délai diagnostic/transplantation 75,3 mois72,4 mois Après transplantation (suivi)38 mois89 mois Chimio/greffe3/1 Réponse (complète/partielle)6/24/0 Infections87 Récidives43 Perte du greffon23 Concernant les 21 greffes rénales Étude nationale sur les greffes rénale et cardiaque pour cause damylose AL et de maladie des dépôts dimmunoglobulines monoclonales (2) Survie des patients –transplantation cardiaque : 76,4 % (1 an) et 70,5 % (5 ans) –transplantation rénale : 100 % (1 an) et 92 % (5 ans) Réponse hématologique –influence la survie des patients –p = 0,12 Survie globale des greffons : 87 % (1 an) et 75 % (5 ans) SN/SFD 2012 – Daprès F. Pourreau et al., abstract CT13, actualiséLe Courrier de la Transplantation

43 43 SN/SFD 2012 – Daprès S. Benaboud et al., abstract CT14, actualisé Détermination du traitement optimal par cholécalciférol chez le patient transplanté rénal : approche de population (1) Les modalités de la supplémentation en vitamine D sont mal connues, en particulier chez le transplanté rénal Lobjectif de cette étude était de déterminer les modalités de traitement optimal par une approche de population, fondée sur les données dune étude clinique antérieure (Courbebaisse M et al. Kidney Int 2009; 75:646-51), pour obtenir une concentration de 25(OH) vitamine D comprise entre 30 et 80 ng/ml Cette modélisation a été effectuée à partir de 96 patients transplantés ayant fourni 287 prélèvements sanguins Le Courrier de la Transplantation

44 44 Détermination du traitement optimal par cholécalciférol chez le patient transplanté rénal : approche de population (2) Le modèle optimal pour obtenir des concentrations sanguines de 25(OH) vitamine D dans les cibles comporte 6 administrations de UI à 2 semaines dintervalle, relayées par UI/mois en phase dentretien Le Courrier de la Transplantation Il sagit du premier modèle décrivant la cinétique de la 25(OH) vitamine D. Il a permis de proposer un schéma dadministration adéquat de la vitamine D3 au cours de la première année suivant la greffe. Ce schéma est actuellement administré aux patients en traitement dentretien dans le cadre de létude VITALE Mois Phase intensivePhase dentretien 25(OH) vitamine D (ng/ml) SN/SFD 2012 – Daprès S. Benaboud et al., abstract CT14, actualisé

45 45 SN/SFD 2012 – Daprès A. Brodin-Sartorius et al., abstract AT34, actualisé Quantification du virus BK in situ dans la biopsie rénale : un nouvel outil pour le diagnostic de la néphropathie à virus BK (1) Étude rétrospective portant sur la quantification du BK virus par PCR in situ dans 69 biopsies rénales congelées, provenant de 19 transplantés rénaux ayant une virémie BK > 3 log/ml : 7 patients ayant une virémie isolée sont comparés à 12 patients ayant développé une néphropathie à virus BK Résultats –21 biopsies, incluant 10 biopsies de déclampage et 11 biopsies réalisées chez les patients avant la positivité de la virémie, ont toutes une PCR du virus BK in situ négative –les 12 biopsies ayant porté le diagnostic histologique de néphropathie à virus BK avaient toutes une PCR du virus BK in situ positive, à un taux de 7,1 ± 2,3 log/million de cellules Le Courrier de la Transplantation

46 46 SN/SFD 2012 – Daprès A. Brodin-Sartorius et al., abstract AT34, actualisé Quantification du virus BK in situ dans la biopsie rénale : un nouvel outil pour le diagnostic de la néphropathie à virus BK (2) Groupe néphropathie à virus BK : résultat de la biopsie réalisée de façon systématique devant la première virémie positive –chez 5 patients, la biopsie a demblée porté le diagnostic de néphropathie à virus BK –chez 5 patients (figure ci-dessous), la microscopie optique na pas porté le diagnostic de néphropathie à virus BK. Ces 5 patients ont bénéficié dune deuxième biopsie 8,0 ± 5,8 mois plus tard, portant le diagnostic de néphropathie à virus BK (flèche rouge) Le Courrier de la Transplantation Groupe virémie à virus BK : 16 biopsies ayant toutes une PCR du virus BK in situ négative sur un suivi moyen de 13,6 ± 12,9 mois –chez 2 patients, la PCR du virus BK in situ était négative et ces patients ont développé une néphropathie à virus BK dans un délai de 4,0 ± 1,2 mois

47 47 SN/SFD 2012 – Daprès A. Brodin-Sartorius et al., abstract AT34, actualisé Quantification du virus BK in situ dans la biopsie rénale : un nouvel outil pour le diagnostic de la néphropathie à virus BK (3) Au total, la première biopsie de 14 patients ayant une virémie à virus BK ne portait pas le diagnostic de NVBK ; 7 patients ont évolué ensuite vers la NVBK (tableau ci-dessous) Le Courrier de la Transplantation NVBK (n = 7) Virémie (n = 7) Créatinine (µmol/l)140,0 ± 29,0127,2 ± 53,9 Virémie virus BK (log/ml)3,8 ± 0,83,3 ± 0,7 Délai virémie-biopsie (mois)0,2 ± 0,50,4 ± 0,9 I0,3 ± 0,50,1 ± 0,4 T0,0 ± 0,0 Ci0,9 ± 1,11,2 ± 1,0 Mycophénolate mofétil (mg/j)1 929 ± ± 393 Taux résiduel de tacrolimus9,3 ± 1,710,1 ± 2,2 PCR virus BK in situ positive71 %0 % La PCR du virus BK augmente la sensibilité pour diagnostiquer/prédire la NVBK. Sa place dans la prise en charge thérapeutique des patients est à évaluer dans des études prospectives Dans cette étude, la sensibilité de la biopsie est de 42 % pour prédire la NVBK alors que celle de la PCR in situ est de 83 %

48 48 SN/SFD 2012 – Daprès P. Gatault et al., abstract AT25, actualisé Polymorphisme du gène PD-1, survie des greffons rénaux et pulmonaires et cytomégalovirus (1) Les lymphocytes T cytotoxiques jouent un rôle clé dans la régulation de la réplication du cytomégalovirus (CMV) Le mécanisme dépuisement clonal, dans lequel la molécule PD-1 (Programmed cell Death-1) est impliquée, peut néanmoins conduire à la perte de la capacité de prolifération et des fonctions effectrices des lymphocytes Lexpression de PD-1 est génétiquement déterminée par le polymorphisme PD 1.3 Le génotypage de PD-1 a été effectué dans 2 cohortes de transplantés rénaux de Tours ( et ) et dans une cohorte de transplantés pulmonaires issus de 3 centres Le Courrier de la Transplantation

49 49 SN/SFD 2012 – Daprès P. Gatault et al., abstract AT25, actualisé Polymorphisme du gène PD-1, survie des greffons rénaux et pulmonaires et cytomégalovirus (2) Résultat –lallèle variant A de PD-1 est protecteur en transplantation rénale et pulmonaire. Cette association nest retrouvée que chez les patients transplantés avec lorgane dun donneur séropositif pour le CMV Le Courrier de la Transplantation Cette étude est la première à identifier un facteur de risque génétique de survie des greffons associé au CMV


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