La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens."— Transcription de la présentation:

1 TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 HIT : the iatrogenic disease of the last 25 years Levine 2005 Harrissons Principles of Internal Médicine : Rare complication… usually of no clinical consequence… discontinuing heparin can promptly reverse the syndrome and may be life saving. Dangerous myths and misconceptions Rice - never seen a case - patient recovered just by stopping heparin We see what we know. OslerWe see what we know. Osler Levine RL Chest 2005;127: Rice L Arch Intern Med 2004;164:

3 HIT : the iatrogenic disease of the last 25 years Levine 2005 USA : TIH Administration dHéparines > patients/an TIH : 1 à 5% jusquà cas/an TIH avec thrombose : 50% jusquà cas/an TIH mortelle : 20 à 30% jusquà cas/an Tuberculose : cas en 2003 K sein invasif : nouveaux cas en 2004 Mucoviscidose : 3200 bébés/an Levine RL Chest 2005;127: Rice L Arch Intern Med 2004;164:

4 Pronostic des TIH (1) TIH avec thromboses compilation dobservations (n = 85) résolution34 % amputation : 21 % mortalité : 29 % King DJ Ann Intern Med 1984;100:

5 Pronostic des TIH (2) Série rétrospective TIH (n = 127) : TIH avec thrombose : n= 65 (51 %) décès : 13 / 65 (20 %) TIH isolée : n= 62 (49 %) risque cumulé thrombose J30 : 53 % malgré arrêt héparine 20 / 3655 % malgré arrêt héparine 20 / 3655 % malgré substitution héparine par warfarine 10 / 2148 % décès : 13 / 62 (21 %) dont EP fatale 3 / 62 (5 %) Warkentin TE Am J Med 1996;101:

6 TIH isolée et TVP latente Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux ou phlébographie systématiques au moment du ic de TIH TIH isolée n=16 TVP 8 / % TVP 8 / % TVP proximale7 / % Tardy B Thromb Haemost 1999;82:

7 Pronostic des TIH (3) Série rétrospective TIH (n = 113) : survenue de thromboses43 / % décès31 / % décès si thromboses12 / 4328 % décès sans thromboses19 / 7027 % arrêt précoce héparine ( 48 h) n= 40Insuffisant ! thromboses 18 / 4045 % décès10 / 4025 % arrêt tardif héparine (> 48 h) n= 73 thromboses 25 / 7334 % décès21 / 7329 % traitement efficace TIH : 3 / % Wallis Am J Med 1999;106: NS

8 Pronostic des TIH (4) Série rétrospective TIH (n = 243) : TIH de survenue typique 4 j : n= 170 (70 %) nouvelle thrombose* : 120 / 170(71 %) décès J30 : 26 / 170 (15 %) TIH de survenue rapide ( h) : n= 73 (30 %) administration d héparine dans 100 j précédents nouvelle thrombose* : 50 / 73(68 %) décès J30 : 9 / 73 (12 %) *nouvelle thrombose sous ou après héparine Warkentin TE N Engl J Med 2001;344:

9 Pronostic des TIH (5) Série prospective multicentrique TIH 15 centres France (n = 59) : HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14) curatif : 27%prophylaxie: 73% CIVD22% hémorragies majeures13% thromboses47% sans thromboses52% décès durant hospitalisation24% en rapport avec TIH12% thromboses extensives, défaillance cardiovasculaire Gruel Y Br J Haematol 2003;121:

10 Pronostic des TIH (5) HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14) curatif : 27%prophylaxie: 73% HBPM seule HNF seule délai survenue14j [7 - 48j] p=0,03 9j [1 - 26j] délai > 15j5/1145% p=0,01 3/349% durée surveillance thrombopénie sévère < /mm 3 3/1127% p=0,04 1/343% thromboses3/1128% NS 15/3444% délai correction thrombopénie > /mm 3 5j NS 3j Gruel Y Br J Haematol 2003;121:

11 Traitement TIH par Lépirudine : méta-analyse Méta- analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques versus groupe contrôle historique Lépirudine (n=113) Efficacité : critère combiné 2522 % décès1110 % amputation 7 6 % nouvelle TE1211 % Risque dévénement par patient-jour selon phases essai Délai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j évènementscritère combinénouvelle TE pré-Ttt 1,7 j 14 6,1 % patient-jour6,1 % Ttt14,0 j 1,3 % patient-jour0,6 % post-Ttt12,6 j 0,7 % patient-jour0,2 % total41 Arrêt héparine insuffisant traitement alternatif immédiat ! Durée traitement au moins 30 j Relais AVK nécessaire ! Greinacher A Blood 2000;96:

12 TIH : physiopathologie (1) Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4 PF4 - PF4 : granules plaquettes fixation et neutralisation de lhéparine chémokines famille C-X-C - chémokines famille C-X-C : homologies avec PF4 PF4, IL-8, NAP-2 neutrophil activating peptide-2 - GAG - GAG : degré de sulfatation, longueur 10 saccharides héparines : HNF, HBPM héparan sulfate, chondroïtine sulfate protéoglycanes surface endothelium dermatan sulfate saccharides polysulfatés - saccharides polysulfatés : dextran sulfate, pentosane polysulfate Epitopes - Epitopes : a conformation PF4 par GAG néoépitopes, épitopes cryptiques

13 TIH : physiopathologie (2) Conditions normales PF4 fixé sur protéoglycannes endothélium PF4 circulant Injection IV héparines exogènes à dose pharmacologique Formation de complexes PF4-héparines circulants mobilisation PF4 depuis endothélium par héparines PF4 sécrété par plaquettes PF4 circulant : x Formation danticorps Formation danticorps : isotypes IgG, IgM, IgA Rupture de tolérance Formation néoantigènes PF4 par complexe GAG-PF4 Formation de complexes immuns IgGPF4-héparines IgGPF4-héparines Visentin 99

14 TIH : physiopathologie (3) Fixation complexe immun sur plaquettes : Fc RIIa (CD32) IgG IgG anti PF4-héparines Activation plaquettaire sécrétion granules, microparticules procoagulantes agrégation plaquettaire Thrombopénie Thrombopénie : consommation et élimination par SRE Résistance à lhéparine Résistance à lhéparine : sécrétion PF4 : neutralisation de lhéparine Fixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfate Activation / lésion endothéliale expression de facteur tissulaire Génération accrue de thrombine IIa CIVD, thrombo-embolies, gangrène veineuse

15 TIH : physiopathologie Ballard JO JAMA 1999;282:

16 TIH : physiopathologie

17

18 TIH : modèle expérimental (1) AC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparine IgG 2 fixation au PF4 humain dépendante de présence héparines fixation au PF4 humain dépendante de présence héparines et autres GAG : chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, dextran-S activation de plaquettes humaines via Fc RIIa activation de plaquettes humaines via Fc RIIa dépendante de présence héparine et PF4 fixation aux cellules endothéliales humaines fixation aux cellules endothéliales humaines dépendante de présence de PF4 exogène inhibée par lhéparine Arepally GM Blood 2000;95:

19 TIH : modèle expérimental (2) Souris transgéniques : 2 lignées lignée Fc RIIa humain expression Fc RIIa humain sur plaquettes et macrophages à niveau équivalent aux cellules humaines lignée PF4 humain expression PF4 humain sur plaquettes Reilly MP ISTH 2001

20 TIH : modèle expérimental in vivo (3) Croisement des lignées : lignée double transgénique Fc RIIa humain/ PF4 humain Fc RIIa humain/ PF4 humain Injection IgG 2 murin monoclonal anti PF4humain-héparine Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4) Thrombopénie : 80 % versus taux basal versus lignée Fc RIIa humain versus lignée Fc RIIa humain versus lignée PF4 humain versus lignée PF4 humain Thromboses disséminées prédominant dans vascularisation pulmonaire immunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humain présence de PF4 dans thrombi : poumons, coronaires, cérébraux et autres organes Reilly MP ISTH 2001

21 AC des TIH : diagnostic biologique Tests fonctionnels ou dactivation par IgG Fc RIIa Activation plaquettaire par IgG héparine dépendante plaquettes-témoins lavées sécrétion sérotonine, ATP agrégation plaquettaire, microparticules plaquettaires Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA) AC anti PF4-héparine Discordances % Complémentarité Faux négatifs : 5 % - Persistance : semaines (< 100 j) IsotypeIgG > IgM - IgA Antigènefamille chemokines CXC PF4 > IL-8, NAP-2 Neutrophil-activating peptide

22

23

24 Rapid particle gel immunoassayID-heparin/PF4 DiaMed ® Alberio L Am J Med 2003;114: Particules recouvertes de complexe PF4/Héparine Plasma du patient Incubation : 5mn Centrifugation : 10 mn positifpositif négatif

25

26

27 Théorème de Bayes ( ) Maladie TIH MaladeNon-malade Test positifaba + b Test Test négatifcdc + d a + cb + da + b + c + d Sensibilité : (a / a + c) taux vrais positifs : test + chez malades taux vrais positifs : test + chez malades Spécificité : (d / b + d) taux vrais négatifs : test - chez non-malades Prévalence maladie : (a + c / a + b + c + d) : probabilité pré-test Valeur prédictive positive : (a / a + b) Valeur prédictive négative : (d / c + d) Erreur prédictive négative : 1 - VPN

28 Théorème de Bayes (2) Valeurs prédictives dépendent de : sensibilité 90 %, spécificité 90 % prévalence ou probabilité clinique Probabilité pré-test Probabilité post-test VPP : test + EPN : test - 0,95 0,05 EPN VPP Forte

29 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1) AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH Chirurgie orthopédique : essais prospectifs Warkentin 95, 00 ELISA + n= 33 TIH 4/33 ELISA DO > 1,0 SRA > 90 % sécrétion sérotonine Chirurgie cardiaque : essai prospectif Warkentin 00 n= 100ELISA + : 50% mais TIH n= 1 SRA + :20% Chirurgie cardiaque et TIH Warkentin 03, 05 TIH n= 16ELISA DO > 1,0 SRA > 80 % sécrétion sérotonine Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

30 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2) AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie cardiaque n= 100ELISA + : 50%mais TIH n= 1 essai prospectif Warkentin 00 SRA + :20% SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 70 %RVP = 0,70 / 0, spécificité 96,5 % SRA = 80 % sécrétion sérotonine sensibilité95 %RVP =0,95 / 0,1 10 spécificité90 % ELISA (DO) = 1,0 sensibilité 88 %RVP = 0,88 / 0,18 5 spécificité82 % ELISA (DO) = 1,5RVP 10 ELISA (DO) = 2,0 sensibilité40 %RVP = 0,4 / 0,02 20 spécificité98 % Warkentin 2004 Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

31 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2) AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie orthopédique SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 85 %RVP = 0,85 / 0,01 85 spécificité 99 % ELISA (DO) = 1,5RVP 40 Warkentin TE 2004

32 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3) AC TIH : Test très + vraisemblance + accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVP probabilité pré-test (p) x RVP p x (RVP – 1) + 1 Chirurgie cardiaque TIH n= 1/100 essai prospectif Warkentin 00 Probabilité pré-test : 80 % si ignorance de TIH retardée : 10 % thrombopénie relative > 50 % débutant J7 nécrose hémorragique surrénales mais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt héparine) Tests quantitatifs SRA = 89 %RVP 15 ELISA (DO)= 2,25RVP > 20 Probabilité post-test : 99 % 70% Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S probabilité post-test (VPP) =

33 Probabilité pré-test TIH : "Four Ts" Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir 20 G/l2 Thrombopénie relative > 50 % ou nadir 20 G/l2 relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l1 relative < 30 %ou nadir < 10 G/L0 Timing survenue thrombopénie Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou J1 si exposition 30 j2 > J10 ou J1 si exposition j 1 ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente0 Thrombose ou autre manifestation clinique Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou1 thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune0 oTher cause de thrombopénie aucune évidente2 possible1 définie0 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; 0 – 3 faible Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458

34 Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4) AC TIH : Test négatif vraisemblance absence de TIH Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donné RVN = (1 – sensibilité) / spécificité Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVN probabilité pré-test (p) x RVN p x (RVN – 1) + 1 Critères cliniques suspicion TIH : 40/267 15% thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative 33% timing survenue J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 3,1% TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 0,4% ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature) spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-) RVN = 0,065 / 0,71 0,1 probabilité pré-test : 3,1 %EPN = 0,003 / 0,97 0,3 % Verma AK Pharmacotherapy 2003;23: probabilité post-test (EPN) =

35 Score dimputabilité ic : TIH immune (1) Thrombopénie relative Thrombopénie relative : rapide % Autres causes de thrombopénie exclues+2 possibles -2 (sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune) administration de médicaments thrombopéniants 0 Evolution thrombopénie > /mm3 en < 48h après arrêt héparines+2 normalisation en j+1 récidive si réadministration héparines+6 persistance après arrêt héparines (10 j) -2 normalisation malgré poursuite héparines -6 récidive après arrêt héparines -2 normalisation lors relais par HBPM 0 issue inconnue (perdu de vue, décès) 0

36 Score dimputabilité ic : TIH immune (2) Survenue de thrombose artérielle sans athérosclérose+4 artérielle avec lésion dathérosclérose+3 veineuse sous héparines+2 Probabilité dimputabilité de TIH immune Score Score Improbable 0 Possible1 - 2 Probable3 - 6 Très vraisemblable> 6 Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:

37 Vraisemblance ic : TIH immune (1) Numération plaquettaire plaquettes > /mm 3 avant héparine et 40 % valeur initialeAvec correction thrombopénie dans 10 j suivant arrêt héparine+2 Ou Ou normalisation avec autre type héparine 0 normalisation avec même type héparine -1 absence de normalisation après arrêt héparine -2Thromboses thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant+4 thrombose artérielle avec facteur prédisposant+2 thrombose veineuse sous héparine à forte dose+2 autre thrombose+1

38 Vraisemblance ic : TIH immune (2) Réadministration d héparine : réexposition prolongée > 5 j récidive thrombopénie +6 pas de récidive -1 Autres causes de thrombopénie exclues+2 autre médicament potentiellement responsable 0 cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) -2 Diagnostic de TIH Score Improbable 0 Possible1 - 2 Probable3 - 5 Certain 6 Pouplard C Am J Clin Pathol 1999;111: Gruel Y STV 1999;11:

39 Probabilité pré-test TIH : "Four Ts" Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir 20 G/l2 Thrombopénie relative > 50 % ou nadir 20 G/l2 relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l1 relative < 30 %ou nadir < 10 G/L0 Timing survenue thrombopénie Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou J1 si exposition 30 j2 > J10 ou J1 si exposition j 1 ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente0 Thrombose ou autre manifestation clinique Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou1 thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune0 oTher cause de thrombopénie aucune évidente2 possible1 définie0 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458


Télécharger ppt "TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens."

Présentations similaires


Annonces Google