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Nouveaux Antithrombotiques en Prophylaxie de MTEV Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens www.thrombose-picardie.com.

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1 Nouveaux Antithrombotiques en Prophylaxie de MTEV Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 Patients chirurgicaux à très haut risque MTEV : ACCP 2004 Chirurgie chez patients avec multiples F de R âge > 40 ans, cancer, ATCD de TEV PT Hanche, PT Genou, fracture hanche Polytraumatisé sévère, traumatisme médullaire Risque TEV sans prophylaxie TVP surale40 – 80% TVP proximale10 – 20% EP symptomatique 4 – 10% EP fatale 0,2 – 5% Prophylaxie : HBPM risque élevé, Fondaparinux Geerts WH Chest 2004;126:338S-400S

3 Thrombine Mélagatran

4 Bénefice/Risque Antithrombine directe (Xi)Mélagatran Evènements Thromboemboliques veineux majeurs (%) Hémorragies Majeures (%) 3,6 5,7 2,3 0,8 1,4 3,3 1,2 6,26,3 1,7 1,2 0, US 237METHRO IIIEXPRESSUS 237METHRO IIIEXPRESS XimelagatranEnoxaparin

5 Dabigatran Etexilate Antithrombine directe Dabigatran etexilate : prodrogueDabigatran : antithrombine

6 Dabigatran Etexilate Pharmacologie (1) Prodrogue convertie en Dabigatran par estérases Dabigatran : antithrombine directe réversible Délai pic T max Dabigatran < 2h T 1/2 : dose unique 8 10h ; dose multiple 14 17h Administration 1 ou 2 prises/j Biodisponibilité : 6 à 7% Elimination rénale > 80% : excrétion inchangée dans les urines Aucun antidote dialysable Stangier Blech 2007Rely-trial.comEikelboom 2007Weitz 2007

7 Dabigatran Etexilate Pharmacologie (2) Délai pour chirurgie : 12h après dernière prise Elimination : 12 h après -50% ; 24h après -75% Alimentation : retarde absorption, réduit variabilité interindividuelle Aucune implication Cytochrome P450 Interaction médicamenteuse : pantoprazole IPP IPP réduit absorption : biodisponibilité -20% Insuffisance rénale FG < 50 ml/mn élimination rénale ; exposition AUC Contre-indication : FG < 30 ml/mn (Eriksson Lancet 2007) Stangier Blech 2007Rely-trial.comEikelboom 2007Weitz 2007

8 Hépatotoxicité ? Dabigatran Etexilate Essai PETRO : phase II recherche de dose Fibrillation auriculaire non valvulaire Dabigatran E : 50 – 150 – 300mg 2x/j per os vs Warfarine Durée 3 mois Dabigatran EWarfarine Transaminases > 3N 3 mois4/432 0,9% 0/70 6 mois 1,5% Bilirubine > 2N 0/432 Ezekowitz MD Am J Cardiol 2007;100:

9 Dabigatran Etexilate BISTRO II(1) Europe II recherche dose PTH-PTG PTG : 32% PTH : 68% phlébographie 6 10j médiane= 7j 1 ère dose 1 4h post-op 1 ère dose12h pré-op DE 50mg DE 150mg DE 300mg DE 225mg Enoxaparine 40mg/j 2x/j 2x/j 1x/j 2x/j Efficacité : ETEV totaux dose dépendante (N= 1464) p< 0, ,5%17,4%16,6%13,1%24,0% NSOR= 0,65OR=0,61OR= 0,47 TVP proximales 5,0%3,3%2,1%1,7%5,6% Tolérance : hémorragies majeures dose dépendante (N= 1949) 0,3%4,1%3,8%4,7%2,0% Dose optimale entre 100 et 300mg/j Identité pour dose 300mg/j entre 1 prise ou 2 prises/j Eriksson BI J Thromb Haemost 2005;3:

10 Dabigatran Etexilate BISTRO II(2) Europe II recherche dose PTH-PTG PTG : 32% PTH : 68% phlébographie 6 10j médiane= 7j 1 ère dose 1 4h post-op médiane= 2,6h 1 ère dose12h pré-op DE 50mg DE 150mg DE 300mg DE 225mg Enoxaparine 40mg/j 2x/j 2x/j 1x/j 2x/j Analyse post-oc : effet délai 1 ère dose post-op 2h> 2h Efficacité14,1%22,4%p= 0,0005 ToléranceNS Eriksson BI J Thromb Haemost 2005;3:

11 Dabigatran Etexilate RE-MODEL Europe III PTG phlébographie 6 10j : 8 ± 2j 1 ère dose 1 4h post-op à demi-dose1 ère dose12h pré-op DE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 40mg/j Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale (N= 1541) 40,5%36,4%37,7%NI TVP proximales + EP 3,8% 2,6% 3,5%NS Tolérance : hémorragies majeures (N= 2076) 1,3% 1,5% 1,3%NS Non infériorité pour 2 doses DE Eriksson BI J Thromb Haemost 2007;5:

12 Dabigatran Etexilate RE-MOBILIZE Nord-Americain III PTG N= 2615phlébographie 12 15j 1 ère dose 6 12h post-op à demi-dose 1 ère dose12-24h post-op DE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 30mg 2xj Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale 33,7%31,1%25,3% p=0,0009 vs Ep= 0,02 vs Esupériorité HBPM ETEV majeurs : TVP proximales + EP + décès TEV 3,0% 3,4% 2,2%NS Tolérance : hémorragies majeures 0,6% 0,6% 1,4%NS Essai de non-infériorité pour 2 doses DE Friedman RJ ISTH2007

13 Dabigatran Etexilate RE-NOVATE III Europe Prophylaxie prolongée PTH Non-infériorité phlébographie 28 35jmédiane= 33j 1 ère dose 1-4h post-op à demi-dose 1 ère dose12h pré-op DE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 40mg/j Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale (N= 2651) 8,6%6,0%6,7%NI ETEV majeurs : TVP proximales + EP + décès TEV (N= 2714) 4,3%3,1% 3,9%NS Tolérance : hémorragies majeures (N= 3463) 1,3%2,0% 1,6%NS Hépatotoxicité : Transaminases > 3N 3%3%5% p= 0,008 Délai 1 ère dose DE médiane= 3,4h Eriksson BI Lancet 2007;370:

14 Rivaroxaban Anti-Facteur Xa direct

15 Rivaroxaban Pharmacologie (1) Anti-facteur Xa direct : site actif Délai pic T max : 2 à 4h T 1/2 : 5 9h sujet âgé : 11 13h Administration 1 ou 2 prises/j Biodisponibilité orale 80% Excrétion rénale prédominante 66% excrétion inchangée dans les urines : 36% dose fécale/biliaire : 28% Aucun antidote Turpie ATVB2007Eikelboom Circulation2007Hirsh Circulation2007

16 Rivaroxaban Pharmacologie (2) Alimentation : absorption variabilité interindividuelle Interactions médicamenteuses Inhibiteurs Cytochrome P450 : CYP3A4 kétokonazole, macrolides, antiprotéases VIH Hépatotoxicité : cytolyse hépatique risque faible Turpie ATVB2007Eikelboom Circulation2007Hirsh Circulation2007

17 Rivaroxaban Pharmacologie (3) : sujet âgé Rivaroxaban : dose unique orale 10mg Sujets âgés > 75 ans versus contrôles 18-45ans Cl totale et rénale rivaroxaban corrélation positiveFG ; corrélation négative âge AUC [rivaroxaban]p 141%; AUC [act antiXa]p 158% corrélation négative FG Kubitza D ASH2006ISTH2007

18 Rivaroxaban Pharmacologie (4) : insuffisant rénal Rivaroxaban : dose unique orale 10mg N= 32 FG 80ml/mn50-79 ml/mn30-49 ml/mnFG < 30 ml/mn AUC Rp 100%144%152%164% p< 0,05 AUC AXap 100%150%186%200% p< 0,01corrélation R= -0,49 Excrétion urinaire R (% dose) : Cl rivaroxaban FG 29% 20% 13% 10% Ajustement posologique ? Halabi A ASH2006

19 Rivaroxaban : recherche dose phase II 1 prise/jPTH-EuropeODIXa-HIP Eriksson BI Circulation 2006;114: Efficacité : ETEV totaux Mortalité N= ère dose 6-8h post-op Phlébographie J6 à J10 Efficacité p=NS Tolérance p< 0,04 Tolérance : Hémorragies majeures N= mg/j 1 ère dose 12h pré-op 25% 4,9% Choix 10mg 1x/j

20 Rivaroxaban RECORD 1Europe III Prophylaxie prolongée PTH Phlébographie : 35 ± 4j Rivaroxaban 10mg 1x/jversus Enoxaparine 40mg 1x/j 1 ère dose per os 6-8h post-op1 ère dose sc 12h pré-op Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 3153) 1,1%RRR= 70%p< 0,0013,7% ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV 0,2%RRR= 88%p< 0,0012,0% Tolérance : hémorragies majeures (n= 4433) 0,3%NS0,1% Eriksson BI ASH2007

21 Rivaroxaban RECORD 2Europe III Prophylaxie PTH : prolongée courte Phlébographie : 35 ± 4j Rivaroxaban 10mg 1x/jversus Enoxaparine 40mg 1x/j 1 ère dose per os 6-8h post-op1 ère dose sc 12h pré-op Durée : 35 ± 4jDurée : 10 à 14j Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 1733) 2,0%RRR= 79%p< 0,0019,3% ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV 0,6%RRR= 88%p< 0,0015,1% Tolérance : hémorragies majeures (n= 2457) 0,1%NS0,1% Kakkar AJ ASH2007

22 Rivaroxaban RECORD 3Europe III Prophylaxie PTG : 10 à 14j Phlébographie : 13 ± 2j Rivaroxaban 10mg 1x/jversus Enoxaparine 40mg 1x/j 1 ère dose per os 6-8h post-op1 ère dose sc 12h pré-op Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 1702) 9,6%RRR= 49%p< 0,00118,9% ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV 1,0%RRR= 62%p< 0,022,6% TEV symptomatiques 0,7%RRR= 62%p= 0,0052,0% Tolérance : hémorragies majeures (n= 2459) 0,6%NS0,5% Lassen MR ISTH2007 ASH2007

23 Registre ESCORTE Fracture de hanche Registre prospectif multicentrique France 10-11/2002 ; suivi 6 moisN= 6860 patients consécutifs Médiane âge : 82 ans Prophylaxie par HBPM péri-opératoire 98%prolongée 4 semaines 69,5% TEV symptomatiques à 3 mois : 1,3% Hémorragies majeures : 1,2% Mortalité à 6 mois : 15% [causes cardiovasc : 27%] Insuffisance rénale sévère FG 30 ml/mn : 16% F de R hémorragies majeures : Insuffisance rénale p< 0,001 Rosencher N J Thromb Haemost 2005;3:

24 MTEV : populations spéciales Canada : Montreal, London hôpitaux universitaires (04/ /2005) N= 524 patients TVP: 81%EP: 19% Sujet âgé âge moyen: 62ansâge > 75 ans 31% âge > 80 ans 18% Insuffisance rénale FG : ml/mn 20% FG : ml/mn 11% FG < 30 ml/mn 5% Obésité poids > 100kg15% Cancer évolutif 26% Cook LASH 2006 ISTH 2007

25 Sujet âgé Insuffisance rénale National Kidney Foundation Age : ans Albuminurie 18% FG < 60ml/mn 7% Age 70 ansAlbuminurie30% FG < 60ml/mn 26% Stevens LA Levey AS N Engl J Med 2005;352:


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