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Bases pharmacologiques des traitements antiémétiques, laxatifs et antidiarrhéiques Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris.

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1 Bases pharmacologiques des traitements antiémétiques, laxatifs et antidiarrhéiques Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre dInvestigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM9504 Cours de pharmacologie L3 – UE3 Support pédagogique de lenseignement présentiel, 16/10/2012

2 Centre du vomissement Plusieurs sources dinflux afférents

3 STIMULATION VAGALE (X) * Distension gastrique * Distension intestinale * Étirement de la capsule hépatique * Irritation de la muqueuse intestinale (médicaments, radiothérapie) * Pathologie médiastinale (compression du défilé du X) STIMULATION DIRECTE * H.T.I.C. * Radiothérapie * Métastases du Tronc Cérébral STIMULATION DE LA ZONE GACHETTE DES CHEMORECEPTEURS * Opiacés, Toxiques, Hypercalcémie, … STIMULATION VESTIBULAIRE * Oreille Interne STIMULATION DU SNC * Anxiété, peur, révulsion… STIMULATION DES CENTRES DU VOMISSEMENT

4 Antiémétiques : Les différentes classes I.Neuroleptiques antagoniste de la dopamine ( area postrema) II.Antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine (sétrons) III.Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P IV.Autres : Anticholinergiques Antihistaminiques (anti-H1) Cannabinoïdes (dronabinol) Corticostéroïdes Benzodiazépines

5 NEUROLEPTIQUES a) Benzamides : Métoclopramide (Primpéran®) Alizapride (Plitican®) b) Butyrophénones : Dompéridone (Motilium®) c) Phénothiazines: Métopimazine (Vogalène®)

6 6 Action Antiémétique puissant, AT de la Dopamine Avantages passe peu la BHE Effet antireflux Pas de pptés anti-cholinergiques PE Si ttt prolongé chez IR, adaptation posologie CI Dyskinésies tardives dues aux NL Hémorragie Obstruction ou perforation gastro-intestinale IM anticholinergiques Dompéridone (Motilium®)

7 7 Action Antiémétique puissant, AT de la Dopamine Effets NL faibles Effet antireflux et pas de pptés anticholinergiques PE Adaptation posologique à la fonction rénale CI (idem Dompéridone) EI (rares) À forte dose ou en TTT prolongé : somnolence, troubles extrapyramidaux, troubles endocriniens IM Anticholinergiques NL Lévodopa et agonistes dopaminergiques Métoclopramide (Primpéran®)

8 8 Action Antiémétique puissant, AT de la Dopamine Pptés NL et Anticholinergiques faibles… bien toléré EI (idem Métoclopramide) Risque de glaucome Risque de rétention urinaire par obstacle urétro- prostatique IM NL Lévodopa et agonistes dopaminergiques Métopimazine (Vogalène®)

9 Antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine Antiémétisant puissant, vomissements liés à une stimulation vagale Blocage périphérique du récepteur 5-HT3 sur les afférences vagales intestinales Demi-vie longue: peuvent être administrés 1-2 fois/jour Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie +++

10 10 Spécialités Ondansétron (Zophren ® ) Dolasétron (Anzamet ®) Granisétron (Kytril ®) Tropisétron (Navoban ®) Action AT sélectifs des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine nentraînant pas de troubles extrapyramidaux effet antiémétique puissant ++++ Indications Prévention et ttt des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies cytotoxiques ou la radiothérapie cytotoxique émétisantes 30 min avant, IV TTT des nausées et vomissements post-opératoires SETRONS

11 11 EI Communs à tous Céphalées modérées Constipation Sensation de chaleur, bouffées de chaleur Dolasétron : allongement peu marqué des intervalles PR, QRS et QTc PE Utilisation déconseillée du Dolasétron en cas de BAV, bloc de branche ou QT long Ondansétron: ne pas dépasser 8 mg/j chez lIH SETRONS

12 12 Action AT des récepteurs NK1 de la substance P (NM paraissant jouer un rôle dans les vomissements), Utilisé en association car moins efficace en monothérapie qu1 sétron (avec corticoïde + sétron) Assez bien toléré, mais ayant de nombreuses IM Posologie 125 mg à J1 (avant la chimio) 80 mg pour J2 et J3 (le matin) Aprepitant (Emend®)

13 13 EI Hoquet Fatigue Elevation ALAT Céphalées Constipation … PE Pas dadaptation posologique IM Médicaments entrainant des torsades de pointe Médicaments inducteurs enzymatiques (Rifampicine, carbamazépine, …) Aprepitant (Emend®)

14 Autres antiémétiques Anti-cholinergiques Scopolamine percutanée(Scopoderm®) Antihistaminiques H1 Dimenhydrinate (Dramamine®, Nausicalm®, Mercalm®) Diphenhydramine (Nautamine®) 1) Antinaupathiques ou médicaments du mal des transports (cinétoses) Daction surtout préventive 2) Corticoïdes associés : accroissent leffet antiémétique Dexaméthasone ou Méthylprednisolone (Médrol®) - 3) Benzodiazépines Prévention des nausées et vomissements anticipés : la veille au coucher et le matin avant la chimiothérapie : - Alprazolam (Xanax® 0.25 mg per os ou Lorazépam,Témesta® 1mg per os

15 Traitement des nausées et des vomissements Niveau 1: –Antagonistes des récepteurs H1 –Anticholinergiques (anti-M1) –Benzodiazépines Niveau 2: –Antagonistes des récepteurs D2: phénothiazines, dompéridone –Corticoïdes Niveau 3: –Antagoniste des récepteurs D2: métoclopramide –Antagonistes de rec 5-HT3 INDICATIONS SPECIFIQUES –Mal de transport: anti-H1 + anti cholinergiques –Nausées et vomissements induits par les chimiothérapies: anti- Récep 5-HT3, anti-Récep NK1 corticoïdes associés.

16 II. INTESTIN - COLON 1) Laxatifs 2) Anti-diarrhéiques 3) Modificateurs de la résorption intestinale 4) Flores de substitution

17 Diarrhée et constipation sont des symptômes !!! Il sagit donc de poser un diagnostic correct afin de recourir à la thérapeutique visant à corriger la cause et non le symptôme.

18 1 à 2 l bu pendant la journée, 8-10 l secrète par intestin, 1.5 l arrivent au colon seulement 100 ml sont éliminés dans les selles (capacité absorption intestin grêle 16 l, colon 4-5 l) Il existe deux types de motilité: une motricité dite basale et une motricité induite après les repas pour propulser les aliments. Le flux de nourriture, déchets, électrolytes et eau à travers les intestins dépend dune balance entre les capacités dabsorption et de sécrétion de leau et des électrolytes par lépithélium intestinal et lexistence dune motilité appropriée tout au long du tractus digestif.

19 Laxatifs 19

20 La constipation est une baisse de la fréquence des selles (moins de 3 par semaine). Il en résulte également une diminution de lhydratation des selles : selles dures, peu volumineuses. Résulte dun ralentissement du transit intestinal et à une insensibilité rectale plus ou moins importante au phénomène de distension. Risque à terme : fécalome. Laxatifs

21 Nous parlerons ici de constipation essentielle non organique Cela suppose davoir éliminé toute pathologie organique par les examens adaptés : interrogatoire -examen clinique- coloscopie-colo scanner-etc…

22 De nombreux médicaments peuvent être responsables de lapparition soit de constipation, soit de diarrhée. 22 Inducteurs de Constipation: anticholinergiques, antidiarrhéiques, antihistaminiques de type 1, corticostéroïdes, clonidine, laxatifs pris de façon chronique (entre autres). Certains peuvent stimuler ou réduire la motilité intestinale et altérer ainsi le temps de transit des substances tout le long de lintestin altérant ainsi labsorption. Dautres peuvent altérer directement labsorption ou la sécrétion intestinale.

23 Mécanisme daction des laxatifs: Rétention de liquide dans le côlon induisant une augmentation du contenu colique et facilitant le transit en raison de leur propriété hydrophilique ou osmotique Diminution de labsorption deau et de sel Diminution de labsorption de sel et deau secondaire à la diminution du temps de transit.

24 Le traitement de la constipation repose habituellement sur : Une hygiène de vie : présentation régulière et sans retard à la selle, activité physique, régime et médication quotidienne adaptés ; Laugmentation du volume du contenu colique Fibres alimentaires Mucilages (spagulax poudre eff* - transilane*) PEG 4000 (forlax* - movicol*) - et/ou la stimulation de la motricité du côlon glucides non absorbés dans le grêle (importal*- lactulose*dupahalac*) laxatifs irritants de la muqueuse colique (fuca*-herbesan- etc … anthraquinones et séné) - Lubrification de la muqueuse huile de paraffine

25 Moyens thérapeutiques Le premier traitement repose sur des règles hygièno-diététiques : activité physique (marche), régime alimentaire riche en fibres, boissons. Cinc familles de laxatifs : Laxatifs de lest Laxatifs osmotiques Laxatifs lubrifiants Laxatifs stimulants Laxatifs mécaniques

26 Fibres alimentaires Le moyen le plus simple et naturel pour favoriser le transit intestinal est daugmenter le volume fécal par des fibres dont la source principale est le son des céréales. Les fibres sont en plus petites quantités dans les légumes verts et les fruits. La dose quotidienne de fibres nécessaire au transit intestinal est de 15 à 20 g. On pourra conseiller la consommation de pain complet ou au son ; il existe aussi divers produits spécialisés à forte teneur en son, plus onéreux.

27 Fibres alimentaires : mode daction Les fibres alimentaires, non digérées dans le grêle, parviennent au côlon où elles sont plus ou moins hydrolysées par la flore colique. Les fibres augmentent le volume fécal par leur effet hydrophile propre et par celui des produits de leur hydrolyse que sont notamment les acides gras à chaînes courtes. Ces derniers augmentent de plus lactivité motrice intestinale.

28 Son de blé, son dorge Propriétés hydrophiles : hydratation du bol fécal (+fixation dacides biliaires) Contre-indications : occlusion, fécalome, enfant de moins de 8 ans. Effets indésirables : ballonnements intestinaux, accidents obstructifs, douleurs abdominales. Précautions demploi: apport deau obligatoire, dose progressive. Spécialités :Actisson, pectibran Fibres alimentaires

29 Laxatifs de lest Laxatifs mucilagineux: Les mucilages, polysaccharides non digestibles dans le grêle, à grand pouvoir hygroscopique. Augmentation du volume en présence deau. Effet mécanique : hydratation du bol fécal qui augmente de volume et stimule le péristaltisme intestinal.

30 Laxatifs mucilagineux Contre-indications : allergie, enfants de moins de 2 ans, sténoses du tube digestif, diverticule oesophagien, méga-œsophage, méga-colon. Effets indésirables : ballonnements intestinaux, accidents obstructifs (si prise de mucilage sans eau), allergie (gomme de sterculia et psyllium) Précautions demploi: apport deau obligatoire, délai daction.

31 Spécialités : Gomme de sterculia : Normacol Psyllium : Transilane, Psyllium Ispaghule : Spagulax Laxatifs mucilagineux

32 Laxatifs osmotiques Hyponatrémiants: Lactulose, lactilol : disaccharides de synthèse diminuant labsorption intestinale de l ammoniac (IH) par acidification colique et activant le péristaltisme intestinal par effet osmotique (attraction de leau dans la lumière intestinale) Non résorbés, ils sont transformés au niveau du colon en acides et éliminés dans les selles.

33 Contre-indications : allergie, colopathie inflammatoire, occlusion, fécalome… Effets indésirables : météorisme, prurit et douleur anale, diarrhée si surdosage. Emploi-précautions demploi: Traitement de la constipation même chez la femme enceinte, le NN. Spécialités : Duphalac, Importal Laxatifs osmotiques

34 Autres laxatifs osmotiques : Sorbitol : Sorbitol Delalande PEG : polyéthylène glycol : polymères capables de fixer les molécules deau : Forlax, movicol, transipeg Laxatifs osmotiques

35 Laxatifs lubrifiants Huiles minérales de paraffine ou de vaseline : effet mécanique par lubrification du contenu colique et ramollissement des selles. CI : grossesse Interactions médicamenteuses : diminution de labsorption orale des vitamines liposolubles A, D, E, K (augmentation de lactivité des AVK si usage prolongé) Effets indésirables : suintement anal.

36 Emploi-précautions demploi: Traitement de la constipation, délai daction de 8 à 72 heures. Association avec des mucilages pour diminuer les suintements. Spécialités :lansoyl, lubentyl, laxamalt, huile de paraffine, transitol Laxatifs lubrifiants

37 Laxatifs stimulants Agissent par augmentation de la motricité colique, et augmentation des sécrétions deau, délectrolytes, et de protéines. CI : grossesse, allaitement, maladie de Crohn, RCH, enfant de moins de 15 ans, interactions médicamenteuses, poussées hémorroïdaires, fissures anales.

38 Effets indésirables : hypokaliémie (alcalose hypokaliémique en cas dusage prolongé : maladie des laxatifs), douleurs abdominales, diarrhées, brûlures anales, rectites, dépendance. Emploi-précautions demploi: Traitement de la constipation occasionnelle (courte durée de traitement) Surveillance des signes dhypoK. Laxatifs stimulants

39 Interactions méd : autres hypokaliémiants : corticoïdes, diurétiques hypoK, amphotéricine B, digitaliques. CI avec méd responsables de torsade de pointe (antiarythmiques) Spécialités : fuca, pursennide, senokot, jamylène, contalax, dulcolax, fructines, modane, tisane mediflor … Laxatifs stimulants

40 Laxatifs mécaniques Utilisés par voie rectale. Agissent par stimulation du réflexe de défécation. Délai daction : 5 à 20 minutes. CI : lésions locales : poussées hémorroïdaires, fissures anales, rectites, anites.

41 Emploi : constipation basse A éviter si maladie de Crohn Effets indésirables : rectites si usage prolongé. Spécialités : glycérine suppos, microlax (sorbitol), bébégel (gélatine+glycérol), éductyl, normacol lavement (CI enfant de moins de 2 ans). Laxatifs mécaniques

42 Laxatifs pour investigations coliques Utilisés pour assurer une évacuation intestinale : exploration endoscopique ou radiologique. Préparations à base de PEG + électrolytes. CI : enfant, déshydratation sévère, occlusion intestinale, insuffisance cardiaque grave. Effets indésirables : nausées, vomissements, ballonnements

43 Précautions demploi : nécessité dingérer une grande quantité deau et de suivre un régime sans résidus. Spécialités : Xprep (anthracénique), Colopeg, Fortrans, Klean Prep : PEG Prépacol Laxatifs pour investigations coliques

44 Automédication et consommation abusive des laxatifs

45 Médicaments antidiarrhéiques 45

46 Traitement de la diarrhée Définition –Emission de selles liquides fréquentes et abondantes Causes –Diarrhée aigues dorigine médicamenteuse ou infectieuse –Diarrhée chronique dorigine colique (maladie de Crohn) –Allergies, désordres hormonaux, stress…. Objectifs du traitement –Traiter la cause –Traiter les symptômes + –Assurer létat dhydratation

47 De nombreux médicaments peuvent être responsables de lapparition soit de constipation, soit de diarrhée. 47 Médicaments pouvant causer des diarrhées: Les sulfonamides, tétracyclineColchicine Antibiotiques (augmentin®) Antiacides Acides biliaires Laxatif Agents procinétiques: cisapride, métoclopromide

48 Avant dutiliser un anti-diarrhéiques, il faut avant tout connaître la cause de la diarrhée: inflammatoire? Infectieuse? Diarrhée osmotique ou malabsorption? (intolérance au lactose, maladie coeliaque…) diarrhée sécrétoire? (Sida, tumeur neuroendocrine.) Dans certaines circonstances, en particulier lorsque la diarrhée est très importante, on recourra à un traitement de la diarrhée non spécifique visant à réduire linconfort lié à celle- ci.

49 Le risque principal dune diarrhée aiguë quelle quen soit la cause est la déshydratation. Une réhydratation orale doit donc être entamée immédiatement, quelle que soit la cause de la diarrhée. Réhydratation Orale Spécialités Solution de réhydratation orale : ADIARIL®, GES 45®, VIATOL® Propriétés et indications Traitement essentiel de toute diarrhée aiguë quel que soit son mécanisme Contre-Indications Déshydratation sévère (perte de poids supérieur à 10 %) et ou vomissements incoercibles et ou signe de gravité comme choc, hypovolémie Posologie Quantité à adapter en fonction de la perte de poids

50 Deux classes dantidiarrhéiques 1.Ralentisseurs du transit intestinal : Agonistes opioïdes 2. Antisécrétoires intestinaux:

51 Ralentisseurs du transit intestinal Agonistes opioïdes : Lopéramide (Imodium®): Morphinique ne traversant pas la BHE: pas deffet antalgique ou de pharmacodépendance Mécanisme : Inhibe motilité colique et des secrétions intestinales Posologie : 2 cps (de 2 mg) demblée puis 1 cp après chaque selle liquide (max 8cp = 16 mg/jour). Emploi, précautions demploi : traitement symptomatique des diarrhées en association à une réhydratation.

52 Lopéramide Effets indésirables : constipation, rash cutané, surdosage: dépression du SNC, iléus paralytique. Contre-indications : enfant de moins de 2 ans, allergie, recto-colite hémorragique, colite pseudo-membraneuse post ATB, diarrhée bactérienne (stase intestinale, diffusion bactériémique importante), dysenterie avec hématémèse ou fièvre importante, association laxatif de lest, g rossesse, allaitement (sauf si grande nécessité) IH : à surveiller. Formes galéniques : Cp : imodium ®, arestal ®, imossel ® … Gouttes buvables : imodium ® solution Diohénoxilate (DIARSED) > 8 ans

53 Antisécrétoires intestinaux Inhibiteurs de lencképhalinase (dégradant les enképhalines endogènes, endorphines du cerveau et paroi intestinale, régulation motricité et échanges transmembranaires ) –Inhibiteur de lhypersécrétion intestinale deau et délectrolytes –Racecadotril (Tiorfan®): –Bien toléré –Action uniquement périphérique ne passe la barrière HE

54 Modificateurs de la résorption intestinal Médicaments chélateurs ou échangeurs dions: –Diminution de la résorption des acides biliaires Cholestyramine: Questran® Hypercholestérolémie, cholestase (prurit) Gene labsorption dautres meds –Diminution de la résorption du potassium Polystyrène sulfonate de sodium: Kayexalate ® (voie orale ou rectale) Hyperkaliémie sévère –Diminution de la résorption du phosphate Sévélamer: Renagel ® Hyperphosphatémie

55 Flores de substitution = médicaments probiotiques Corrections des troubles intestinaux dus à la destruction de la flore intestinale normale, en particulier pas les antibiotiques –Cultures de levures (Ultralevure®) –Cultures de bactéries (Lacteol®)

56 Non pathogènes (Saccharomyces boulardii). Après administration transitent sous forme vivante tout au long du tractus digestif sans le coloniser. Résistent aux sécrétions acides, aux ATB, sont sensibles aux antifongiques, à la chaleur. Inhibent la croissance de Candida albicans et dautres germes impliqués dans les diarrhées. Contre-indications : allergie, cathéter veineux central. Interactions médicamenteuses : antifongiques oraux Levures

57 Pas effets indésirables Emploi-précautions demploi : traitement symptomatique des diarrhées aiguës, Traitement préventif des diarrhées induites par les ATB. Nécessité dune réhydratation Grossesse, allaitement : à éviter. Forme galénique : Ultralevure ® gélule. Levures Bactéries Non pathogènes (Lactobacillus acidophilus, Bacillus cereus). Elles résistent aux ATB. Elles agiraient par régénération de la flore colique. Formes galéniques : Lactéol ® (gélules, sachets), Bacilor ® (gélules).

58 IV. VESICULE BILIAIRE Acides biliaires III. PANCREAS Enzymes pancréatiques

59 Traitement de linsuffisance pancréatique exocrine Définition: –Défaut de sécrétion de lipase, responsable de la digestion des aliments –Quand la sécrétion des enzymes <10% de la normale: Digestion incomplète des graisses et des protéines stéatorrhée, malabsorption des protéines, perte de poids Causes: –Mucoviscidose, pancréatite chronique ou résection pancréatique Suppléments denzymes pancréatiques: pancréatine (Créon®) –Gélules de microgranules gastroprotégés –À prendre au cours de chaque repas –Posologies en unités de lipase à adapter selon: âge, poids, degré dIP, quantité de prise alimentaire de graisses

60 Traitement des lithiases biliaires Normalement la bile contient: –65 -90% des acides (sels) biliaires, 2-25% de cholestérol, 2-25% de phospholipides + bilirubine, acides gras, électrolytes et H 2 O Seuls les calculs de cholestérol peuvent être dissous par des médicaments Ursodiol (acide ursodésoxycholique): Ursolvan®, Delursan® –Acide biliaire naturel –Actions la sécrétion de cholestérol dans la bile labsorption intestinale de cholestérol le flux biliaire –Indications Lithiase symptomatique pas accessibles à la chirurgie Perte de poids rapides (obeses+++) : prévention de la formation de calculs –Bonne tolérance


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