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Synthèse des acides gras Cours Biochimie métabolique Pr. Sanae Bouhsain 1 ière année Pharmacie, 2012-2013.

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1 Synthèse des acides gras Cours Biochimie métabolique Pr. Sanae Bouhsain 1 ière année Pharmacie,

2 Plan Introduction 1- Rappel 2- Biosynthèse des acides gras 3- Le bilan énergétique 4- La régulation 5- Devenir des acides gras 6- Les principales anomalies Conclusion

3 Introduction La biosynthèse des acides gras (AG): 2 impératifs dans la cellule - fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure - mise en réserve de lénergie lorsque la cellule est dans un contexte dabondance énergétique (glucose) Le foie est le site majeur de la biosynthèse suivi par la cellule adipeuse

4 1- Rappels

5 -Les AG sont rarement à létat libre, ils sont alors transportés par lalbumine dans ses « poches » hydrophobes. - Le plus souvent, ils sont estérifiés à des alcools (glycérol, sphingosine, cholestérol ….) pour former dautres lipides

6 Classification des AG Nombre de carbone de l'acide gras (n compris entre 4 et 36) numérotés à partir de latome de carbone carboxylique Présence de double liaisons (Δ), leurs positions et leurs configurations (cis ou trans) On distingue: –Les AG saturés (sans double liaison) –Les AG insaturés (avec une ou plusieurs doubles liaisons). La majorité sont en configuration cis (même côté de la chaine hydrocarbonée)

7 Nomenclature simplifiée des AG C n : x m,n,o –C: carbone –n: nombre de carbone –x: nombre de doubles liaisons –: double liaison –m, n, o: positions des doubles liaisons à partir du carbone 1 les acides gras insaturés sont classés, en diététique, par série et non par la longueur de leur chaîne. –La série est caractérisée par la première double liaison à partir de latome de carbone ω –Il existe 4 séries principales : ω3, ω6, ω7 et ω9.

8 Quelques AG importants AG saturés les plus répandus: –acide palmitique –Acide stéarique AG insaturé le plus répandu: –Acide oléique: Acide linoléique et linolénique: indispensables chez lHomme, doivent être apportés par lalimentation

9 Caractéristiques des AG Caractère amphiphile (affinité pour les graisses et leau): –Fonction acide carboxylique: partie hydrophile –Longue chaîne aliphatique : partie lipophile À pH 7, tous les AG libres sont ionisés. Ces molécules amphiphiles sassemblent en micelles dans leau

10 Caractéristiques des AG (2) -Le phénomène de saponification: -Hydrolyse des lipides en milieu alcalin -Production de sels dacide gras ou savon Savon: stéarate de sodium Glycérol -Le point de fusion des AG: -Augmente avec la longueur de la chaîne -Diminue avec le nombre de doubles liaisons

11 2- Biosynthèse des AG

12 La majorité des AG sont exogènes Les AG endogènes: la plupart des tissus, surtout le foie et le tissu adipeux, sont capables de synthétiser les AG (régime hyperglucidique) La biosynthèse des acides gras nécessite : –de lénergie apportée par lATP –du pouvoir réducteur: NADPH,H+ (voie des pentoses phosphates) –des précurseurs: le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA.

13 L'acétyl-CoA provient de : –la ß-oxydation des acides gras – l'oxydation du pyruvate – la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes. Lacétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie. Pour servir de précurseur dans le cytosol, il doit être transporté de la matrice mitochondriale dans le cytosol: navettes Cytosol :site dutilisation dacetyl- CoA Mitochondrie : production acétyl-CoA

14

15 LOAA ne peut retourner directement dans la matrice mitochondriale. LOAA est alors réduit en malate

16 Malate retourne dans la matrice mitochondriale : transporteur malate- -cetoglutarate transporter.

17 3 mécanismes se complètent: A- Synthèse cytosolique ou voie de wakil à partir de lacétyl-CoA jusquau palmitate (C16 ) B- Elongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 le palmitate préformé dans le cytosol C- Elongation et désaturation microsomales formant les AG insaturés Réactions de Biosynthèse des AG

18 A- La synthèse cytosolique: de lacétyl CoA au palmitate voie de Wakil Endergonique et réductrice Trois phases: –Activation sous laction de lacétyl CoA carboxylase : formation malonyl CoA –Élongation sous laction de lAG synthase –Terminaison sous laction dune thiolase

19 Phase 1: Activation Formation du malonyl CoA CH 3 -C-S-CoA = O HCO OOC-CH 2 -C-S-CoA = O Acetyl-CoA Malonyl-CoA Acetyl CoA carboxylase Coenzyme: biotine ATP Réaction irreversible Limitante +++

20 Phase 2: Élongation Formation dAG à longue chaîne Une fois le malonyl-CoA produit, lAG à longue chaîne peut être assembler en repétant une séquence de 4 étapes: hélice de Wakil Dans chaque passage, la chaîne acyl est allongée de 2 C, quand la chaîne atteint 16 carbones, le palmitate (16:0) quitte le cycle. Complexe enzymatique: AG synthase

21 Phase 2: Élongation AG synthase Complexe multienzymatique, structure dimèrique: –7 activités enzymatiques: AT, MT, CE, KR, DH, ER, TE –Acyl Carrier Protein ACP (protéine transporteuse de groupements acyles) 2 groupements – SH: –Un groupement périphérique: cystéine de la β-cétoacyl synthase (KS) –Un groupement central: du groupement prosthétique de lACP (bras flexible présentant les intermédiaires aux différentes enzymes)

22 Le premier tour de synthèse dAG Réaction 1: Acétyl Transacylase (AT) Le groupe acétyl est transféré sur le SH de la β-cétoacyl synthase (KS ) Réaction 2: Malonyl Transacylase (MT) Le malonyle est transféré sur le SH de lACP H H Malony-CoA Acetyl-CoA +

23 Réaction3: β-cétoacyl synthase (KS) –Irréversible –Condensation du groupe acétyle et malonyle –Formation de lacétoacétyle (β- cétoacyl)lié au SH de lACP –Élimination de CO2

24 Réaction 4: β cétoacyl réductase (KR) Réduction du groupe -ceto pour former β-hydroxyacyl Consomme NADPH, H+

25 Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase (HD) Déshydratation du β-hydroxyacyl en trans 2 énoyl

26 Réduction de la double liaison Formation de lacyle Réaction 6: Enoyl Réductase (ER)

27 Fin du premier tour Formation dun acyle à 4 atomes de carbone lié au –SH de lACP

28 Les tours suivants Réaction 2: transfert du groupe malonyl Récurrence: condensation- réduction- déshydratation- réduction Quand on atteint 16 carbones(palmitoyl) : Réaction 7 Libération de lacide palmitique, Enzyme: Palmityl Thioestérase (TE)

29 B- Modifications supplémentaires à lAG nouvellement synthétisé Élongation pour former des AG plus longs Conversion en AG monoinsaturés ou polyinsaturés

30 Lélongation mitochondriale Le palmitoyl- CoA passe dans la matrice mitochondriale grâce la navette de la carnitine (voir catabolisme AG) Le donneur dunités dicarbonées: acétyl-CoA Poursuite de lélongation par simple réversion de la β-oxydation (voir catabolisme AG) à une exception: le NADP remplace le FAD

31 Lélongation et la désaturation microsomales Réactions au niveau du réticulum endoplasmique lisse Élongations: – Catalysées par des élongases –Donneur dunités dicarbonées: malonyl- CoA Désaturation: –Catalysée par des acyl-Co désaturases

32 Hépatocytes de mammifères: –Ne peuvent introduire des doubles liaisons quentre la 9 et latome de carbone carboxylique ( à droite de 9)+++ Linoleate 18:2 9,12 et linolenate 18:3 9,12,15 – ne peuvent être synthétisés par les mammifères –Précurseurs deicosanoïdes –Acides gras indispensables –Besoin couvert par lalimentation AGs essentiels

33 3- le bilan énergétique

34 Réaction globale pour synthèse palmitate (16C) En premier: formation de 7 molécules de malonyl-CoA : 7Acetyl-CoA + 7CO 2 + 7ATP 7malonyl-CoA +7ADP + 7P i Après on a les 7 cycles de condensation et reduction: Acetyl-CoA + 7malonyl-CoA + 14NADPH + 14H + palmitate + 7CO 2 + 8CoA + 14NADP + + 6H 2 O

35 4- REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

36 3 Notions essentielles à retenir La biosynthèse des AG peut se mettre en route quand la cellule dispose de suffisamment de glucose et dATP pour ses besoins énergétiques La biosynthèse des AG a besoin dacétyl-CoA mitochondrial et de NADPH (fourni par la «navette» malate-pyruvate et par la voie des pentoses ) Enzyme limitante: acétyl CoA carboxylase (ACC) –Carboxylation de lacetyl CoA en malonyl CoA

37 Rappel Principaux facteurs régulant une activité enzymatique

38 Régulation de lacétyl CoA carboxylase (ACC) 1- Régulation au niveau expression des gènes 2- Régulation allostérique: –Citrate: activateur –Acyl CoA, Palmitoyl CoA, AMP: inhibiteurs 3- Régulation hormonale: forme déphosphorylée active -Insuline active lACC -Glucagon et Adrénaline inactivent lACC

39 5- Devenir des Acides Gras

40 Devenir des AGs Dépend des besoins de lorganisme: –Au cours de la croissance rapide, la production de nouvelles membranes nécessite la synthèse des phospholipides membranaires –En cas dabondance de nourriture avec défaut dactivité physique, stockage des acides gras en graisses Devenirs possibles pour les AG synthétisés ou ingérés: –incorporés dans triglycérides pour le stockage de l'énergie métabolique –Incorporés dans les composants phospholipidiques des membranes Production des Eicosanoïdes: –Précursseur: acide arachidonique

41 Formation de lacide phosphatidique (précurseur des glycérolipides) Les groupes acyles sont d'abord activés par la formation de molécules d'acyl-CoA –Enzyme: acyl-CoA synthetase –ATP Puis transférés grâce à une liaison ester avec le L-glycérol-3-phosphate –Enzyme: acyl transferase

42 Conversion Acide phosphatidique en triglycérides ou en phospholipides

43 Biosynthèse des Eicosanoïdes Précursseur lacide arachidonique: –Dégradation des phospholipides (Phospholipase A2) –Réactions: oxygénations et cyclisations –Formation des Eicosanoïdes Exemple dEicosanoïdes: hormones locaux –Prostaglandines (PGE): favorisent linflammation –Thromboxanes (TXB) –Leucotriènes …. Exemple de facteurs de déclenchement de synthèse des Eicosanoïdes: lésion ou inflammation tissulaire

44 Lacétylsalicylate (Aspirine) et autres anti inflammatoires non stéroidiens (AINS): -Inhibent lactivité cyclo-oxygénase -inhibent la synthèse des prostaglandines

45 6- Anomalies de la synthèse des AG

46 Si apports excessifs en glucides, alcool, protides: –Stimulation synthèse AG –Stockage sous forme de triglycérides –Pancréatite, Stéatose hépatique Déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase est très rare et très grave

47 Résumé de la synthèse des AGS La biosynthèse des AG est cytoplasmique Necessite la formation du malonyl-CoA Le NADPH Cytosolique est essentiellement générée par l'enzyme malique et par la voie des pentoses phosphates. Les réactions de synthèse sont assemblées en une répétition dune séquence de 4 étapes catalysées par une enzyme multifonctionnele: AG synthase

48 À chaque passage dans le cycle, la chaîne acyle est prolongée par deux atomes de carbone Quand la longueur de chaîne atteint 16 atomes de carbone, le produit (palmitate 16:0) quitte le cycle. La biosynthèse des AG est régulée par lactivité de lacetyl-CoA carboxylase Les AG synthétisés sont soit stockés sous forme de TG ou transformés en lipides membranaire


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