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ANALGESIQUES NON MORPHINIQUES (ANM) EN POSTOPERATOIRE Module 3 2006 D Fletcher R Poincaré / Ambroise Paré

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1 ANALGESIQUES NON MORPHINIQUES (ANM) EN POSTOPERATOIRE Module D Fletcher R Poincaré / Ambroise Paré

2 Quelques questions Quel antalgique non morphinique diminue les NVPO si association à une PCA ? 1.Aucun 2.AINS 3.Paracétamol 4.Néfopam Quel est le risque le plus fréquent lié aux AINS en postopératoire ? 1.Insuffisance rénale 2.Hémorragie du site opératoire 3.Toxicité digestive 4.Allergie

3 Quelques questions Impact dune épargne morphinique de 10mg par jour sur la fréquence des NVPO 1.Aucun 2.Réduction de 5% des NVPO 3.Réduction de 10% des NVPO 4.Réduction de 30% des NVPO Quelle contre indication rénale absolue à lutilisation des AINS ? 1.Tous les patients > 70 ans 2.Clairance créatinine < 60 ml/min 3.Association à des produits néphrotoxiques 4.Hypovolémie

4 Quels antalgiques non morphiniques ? Les classiques –Paracétamol; AINS, coxibs, néfopam –Tramadol Les nouveaux –Anti-hyperalgésiques : kétamine, gabapentine, lidocaine Le futur –Adénosine, inhibiteurs cytokines, donneur NO

5 Différents NNT 50 Paracetamol Codeine 60 (197) Rofecoxib 50 (675) Diclofenac 50 (738) Naproxen 440 (257) Ibuprofen 400 (4703) Ibuprofen 200 (1404) Pethidine 100 IM (364) Morphine 10 IM (946) Ketorolac 30 IM (359) Paracetamol 1000 (2759) Paracetamol 600/650 Codeine 60 (1123) Aspirin 600/650 (5061) Paracetamol 600/650 (1886) Tramadol 100 (882) Aspirin Codeine 60 (598) Paracetamol Codeine 30 (379) % C.I. of the NNT Moore et al. Bandolier's little book of pain. Oxford: Oxford University Press, 2003

6 Mécanismes différents Paracétamol –Central, prostaglandines AINS, coxib –Périphérique et central: cyclooxygenase 1, 2 Néfopam –Central, monoamines Anti-hyperalgésiques : kétamine, gabapentine –Central: RNMDA, canaux calciques

7 Structure et cyclooxygénase AINS classique Site actif Arg 120 COX-1 AINS Acide arachidonique COX-2 Site actif poche latérale Arg 120 Acide arachidonique AINS Hawkey CJ. Lancet 1999.

8 Structure et AINS : coxib Inh COX-2 N N N N COX-2 Site actif poche latérale Arg 120 Acide arachidonique COX-1 Site actif Arg 120 Acide arach Hawkey CJ. Lancet 1999.

9 ïDose unique ï10-15 gr chez l'adulte ï150 mg/kg chez l'enfant ïInsuffisance hépatocellulaire aiguë ïN Acétyl cystéine ïFacteurs favorisants ñAtteinte hépatique préexistante ñVariabilité métabolique Toxicité du paracétamol

10 Contre-indications des AINS GASTROTOXICITE »UGD, gastrite récent (> 1 mois) ou évolutif RISQUE HEMORRAGIQUE »Trouble d hémostase acquis ou congénital »Risque chirurgical : ORL, craniotomie, rachis tumoral, OPH INSUFFISANCE RENALE (CC < 60 ml/min) INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE ALLERGIE INFECTION GRAVE / NON CONTROLEE

11 Contre-indications Paracétamol –Aucune à part linsuffisance hépatique très évoluée Néfopam –Convulsions, glaucome, adénome prostate –Trouble du rythme, angor

12 Efficacité analgésique du paracétamol 85 % du marché des analgésiques en postop Efficacité prouvée : épargne morphinique % Jamais d impact sur les scores de douleur Efficacité seul sur douleur faible-modérée Efficacité en association avec AINS, néfopam

13 Dent de sagesse paracétamol 2gr > 1gr G. Juhl Eur J Anaesth 2005 (ESA): A704

14 Paracétamol + morphine Aubrun et al. BJA 2003;90: Efficacité modeste de lassociation Uniquement si douleur modérée EVA : réduction modeste Épargne morphinique 37 % Tolérance : similaire Aucune efficacité si douleur sévère

15 Paracétamol et morphine Remy C. Br J Anaesth 2005; 94: 505 Méta analyse, impact limité sur les scores de douleur

16 AINS et morphine VAS (0-100) EVA = 30 AINS: -9 mm p = Méta analyse; PTH, score de douleur; AINS ou placebo

17 * *** * Parécoxib (mg) 40 mg x 2 * p 0,05 ** p = 0,01 *** p < 0,01 Malan T P, et al. APS Étude 029. Rapport dexpert clinique N Camu F, et al. ASA Le parecoxib est efficace Parecoxib doses répétées - épargne morphinique (%) Hystérectomie Prothèse de hanche Prothèse de genou

18 Corticoïdes en postopératoire Afman Oto Head Neck Surg 2006;134: études ; 313 patients DXM mg/kg Réduction EVA 1/10 H24 Tolérance : NS

19 Nefopam : quelle place ? Produit ancien, réactualisé Effet sur la thermorégulation : diminution du frisson Efficacité analgésique –Etudes anciennes (IM, 30 % épargne) –Mimoz 2001 vs propacétamol-placebo, étude ouverte »Hépatectomie, n = 120, épargne (50 %) > propacétamol (20 %) »Tolérance digestive meilleure, sueurs peu gênantes (17 %) –Etude Nemo 2002 : 20 % dépargne, douleur SSPI Tolérance –nausée vomissements, sueurs, effets sympathomimétiques –Surdosage : convulsions, un cas d'angor (Pillans 1995) Pas de relais oral

20 Néfopam et morphine Du Manoir B. Br J Anaesth 2003;91: 836 PTH n=201 nefopam vs placebo 20 mg/4 h 24 hrs de suivi Douleur réduite à 1 heure Épargne morphinique : 22 % Pas de réduction ES Pas de nouveaux ES

21 Intéressant en association Analyse qualitative analysées sur 41 disponibles AINS > paracétamol en chirurgie dentaire Comparaison plus difficile si chirurgie majeure Combinaison semble utile Hyllested M. BJA 2002;90:199

22 Associations peu fréquentes Monothérapie Bithérapie Trithérap.Pentathérap. Aucun * (P:0,001) # (P:0,003) & (p:0,002) % 70 Pourcentages de patients Quadrithérap Galinski M. Ann Fr Anesth Réanim 2000; 19: 725

23 Synergie néfopam-kétoprofen Delage M. Anesthesiology 2005;102:1211

24 H 0H 6H 12H 18H 24H 30H 36H 42H 48 Propa + ketoprofen Ketoprofen Propacetamol Contrôle SSPI (mg) PCA 48 H (mg) * * * Trithérapie : épargne morphinqiue Pas de réduction des NVPO Fletcher CJA 1997;44:479.

25 Trithérapie : analgésie au repos H 0H 6H 12H 18H 24H 30H 36H 42H 48 PRODAF + PROFENID PROFENID (50 mg / 6h) PRODAF (2 gr / 6 h) CONT Temps (heures) EVA (mm)

26 Trithérapie : analgésie au mouvement EVA (mm) Temps (h) H 0H 6H 12H 18H 24H 30H 36H 42H 48 PRODAF+PROFENID PROFENID PRODAF CONT

27 Tramadol = association En Allemagne depuis 23 ans, actuellement dans 100 pays. Mécanisme d action double: – agoniste µ faible et modulation mono aminergique centrale (sérotonine, noradrénaline) – antagonisé par la naloxone (30%) et londansétron (De Witte 2001); Gamme thérapeutique: IV, S/C, per os, rectal, LP Efficacité comparée avec: – morphine, codéine, AINS et combinaison.

28 Tramadol + morphine Allocation séquentielle Tramadol-morphine, SSPI Interaction infra additive Association: efficacité et tolérance NS Pourtant –synergie décrite chez l animal –2 études suggérant un bénéfice clinique Marcou Anesth Analg 2005;100:469.

29 NVPO et paracétamol Remy C. Br J Anaesth 2005; 94: 505 Méta analyse, pas dimpact du paracétamol sur NVPO Epargne morphinique <10 mg/24 heures

30 Épargne morphinique - 10 mg morphine = - 10% nausée - 3 % vomissements Marret E. Anesthesiology 2005;102:1249

31 AINS : problèmes usuels Saignement du site opératoire: 1.04 % Allergie : 0.12 % Insuffisance rénale: 0.09 % Saignement gastrointestinal: 0.04 % patients, chirurgie majeure ketorolac, ketoprofen, diclofenac Pas de contrôle Forrest JB. BJA 2002;88:227 Facteurs de risque saignement anticoag, plastique, ORL, gynéco, urologie

32 Gastrotoxicité et AINS Toxicité locale et systémique –mécanismes multiples Fréquence limitée –0.04 % (Forrest 2002) –11300 patients (ketorolac, kétoprofene, diclofenac) Effet dose, temps (> 8 J) Facteurs favorisants, précautions –ATCD dintolérance, âge > 65 ans Contre- indications : ulcère, gastrite récents Risque pour tous les AINS

33 (%) Lésions gastroduodénales (ulcère) patients âgés, parécoxib, ketorolac, placebo 100 Placebo (n = 32) Parecoxib 40 mg x 2 (n = 29) Ketorolac 15 mg x 4 (n = 31) * p < 0,05 vs placebo et parécoxib. gastrique duodénal Stoltz RR Am J Gastroenterol 2002;97: * * Lésions gastroduoéenales Volontaires ans Placebo/parecoxib/ketorolac Administration pdt 7 jours Contrôle endoscopique

34 Coxibs : extension limitée de la prescription Toxicité digestive : AINS ou coxib ? AINS non sélectifs : toxicité rare après chirurgie –Toxicité digestive rare sur large étude Européenne (Forrest 2002) »0,04 % problème hémorragique, pas de contrôle –Toxicité digestive rare si prescription brève <8 jours) (Kehlet 98) Avantage des coxibs après chirurgie : limité –Moins de toxicité chez les volontaires –Réduction de la toxicité en rhumatologie : 50 % –Pas de données en périopératoire

35 AINS et amygdalectomie Marret et al. Anesthesiology 2003;98:1497 Amygdalectomie / AINS; 7 études: 262 AINS/ 242 contrôle Chirurgie pour saignement 1/29 (17-144)

36 AINS, PTH et saignement PTH (n = 50) Ibuprofen préop 2 semaines de traitement autour de la chirurgie Chirurgie réalisée sous rachianesthésie Augmentation de 45 % du saignement 1161 ± 472 ml versus 796 ± 337 ml Daprès Slappendel. Eur J Anaesthesiol 2002; 19:

37 Coxibs et saignement Amygdalectomie n = 120 Celebrex 200 mg, ketoprofen 100 mg, placebo 60 minutes avant chirurgie et 12 hrs après Traitement postop pour 12 jours Analgésie hospitalière : keto = cele > placebo Analgésie après la sortie celecoxib > ketoprofen Chirurgie pour saignement 1 cele vs 6 keto Nikkane et al. Otolaryngo Head Neck 2005; 132:287

38 Risque dIDM cumulé Vioxx vs placebo P Juni et al Différent en 2000

39 Toxicité cardiovasculaire Chirurgie cardiaque; Pare 3j + Valde 7j; placebo 3j + Valde 7j; placebo Douleur postopératoire; suivi de 30 jours; 1671 patients Accidents Cvasc : IDM, EP, AVC (RR = 3.7); rapide (qq jours) Nussmeier NEJM 2005;352

40 Coxibs: nouvelles précautions Contre indications –Cardiopathie ischémique avérée –Antécédent dAVC ou AIT –Insuffisance cardiaque congestive NYHA II-IV –Pontage aorto coronaire Précautions après évaluation approfondie –Hypertension artérielle, hyperlipidémie –Tabagisme, diabète –Artériopathie périphérique Agence Européenne, AFSSAPS, Pfizer

41 ACCIDENTS RARES MAIS GRAVES –0.1 % sur patients (Forrest 2002) SURVEILLANCE BIOLOGIQUE SI DOUTE CONTRE-INDICATIONS –Insuffisance rénale préalable (CC < 60 ml/min) –Drogues néphrotoxiques associées –Inhibiteurs de lenzyme de conversion FACTEURS FAVORISANTS –Hypoperfusion rénale Toxicité rénale des AINS

42 Toxicité rénale : AINS ou coxib ? Forte concentration de Cox 2 : macula densa, Henle PGI 2, PGE 2 important pour la régulation rénale Surexpression de cox 2 si –Rénine est augmentée, hypovolémie Effet du coxib –Inhibition de la rénine –Inhibition PGE2 : oedème, hypertension –Inhibition PGI2 : hyperkaliémie, vasoconstriction Daprès Harris RC et al. Am J Cardiol 2002;89:10D-7D Rein : coxib et AINS ont une toxicité similaire

43 Autres impacts des AINS ? Cicatrisation –Cicatrisation: pas d'arguments chez l'homme »Suture en chirurgie viscérale ? pas de données pour les AINS »Meilleure tolérance des cox 2 ? (Muscara 2000) »AINS et ossification Interactions médicamenteuses –déplacement protéïque: sulfamides hypo, lithium, métho, AVK –risque hémorragique: héparine efficace, AVK –néphrotoxicité: antihypertenseurs, produits néphrotoxiques Infection –Prostaglandines et immunité : AINS contre indiqué si infection sévère –Impact de linhibition de la cyclooxygenase 2 ? –Infection sternale plus fréquente après PAC (Ott 2003)

44 Coxib et ossification Modèle de fracture chez le rat Contrôle; parécoxib; kétorolac Ossification limitée par kétorolac Consolidation inhibée par kétorolac Simple retard : NS à J 35 Daprès Gerstenfeld LC et al. J Orthopaedic Res 2003; 21: 670

45 Parécoxib-valdecoxib et PAC Daprès Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481 Pontage aorto coronaire (n=462) Antiinflammatoire -Parécoxib 72 h -Valdecoxib 14 jours Efficacité analgésique Tolérance - EII graves 19 % vs 9.9 % - Infection sternale 3.2 vs 0 % - Tendance : AVC, IDM, I rénale

46 AINS et allergie Asthme, polypose nasale, allergie aspirine % des sujets asthmatiques Accidents cutanés et bronchiques 0.1 % étude Forrest sur AINS Accidents cutanés et bronchiques Avantage des Cox 2 : moins dallergie

47 Coxib et asthme 5-10 % des patients asthmatiques : allergie à laspirine, AINS 40 patients allergiques : asthme provoqué par deux AINS Doses croissantes de rofecoxib 12,5-25 mg; 25 mg J 7 Evaluation clinique et spirométrique Pas deffet du rofecoxib sur lasthme Daprès Martin Garcia C et al. Chest 2002; 121:

48 Quelle dose ? Toxicité dose dépendante : AINS –accidents hémorragiques (Toradol) –accidents gastrotoxiques Lanalgésie nest pas dose dépendante –dose de charge initiale Les associations permettent des réductions Diminuer de moitié après 70 ans

49 AINS à faible dose Reuben 1998 ketorolac IV chirurgie du rachis dose minimale efficace ?

50 AINS et fonction Buvanendran S. Jama 2003;290;(18):24111 PTG n=70 Rofecoxib preop et 13 jours postop Péridurale postopératoire Efficacité Réduction des ES Amélioration fonctionnelle

51 Évolutions de pratique utiles Actuelles –Relais oral rapide –Prescription selon le type de chirurgie –Preemptive analgesia (avant/après) : anti–inflammatoire –Preventive analgesia (effet prolongé) : kétamine Futures –Associations multiples: ANM + antihyperalgésique + AL –Anesthésiques locaux à libération prolongée –Opioid free analgesia

52 Voie orale = économie La voie orale est peu coûteuse –Impact de la conversion paracétamol IV-per os (Ripouteau BMJ 2000) »Economie annuelle de euros sur un service dorthopédie

53 Efficacité variable selon la chirurgie Gray. BJA 2005 Paracétamol : RR pour une efficacité à 50 % vs placebo La réponse dépend du type de chirurgie

54 Preemptive analgesia Ong, Anesth Analg 2005; 100:757. score combiné: 1. analgésique 2. douleur 3. délais demande 66 études, 3261 patients; effet - : antag NMDA, morphinique effet + : péridurale (3), AINS, infiltration (délais, analgésique)

55 Parecoxib et preemptive analgesia PTH n=60 Parecoxib (40 mg) préop, postop, placebo Douleur, titration, délais SSPI 24 heures PCA, parécoxib 40 mg à 12 hrs Réduction titration et EVA de 30 % si pré Délais augmenté de 50 % si pré Pas de différence pré vs post; effet SSPI Martinez 2005

56 Colin JL Anesth Analg 2004; 98:1384 Études sur antagonistes NMDA Score de douleur, analgésique Au delà de 5 demies vies 40 articles : 24 kétamine, 12 dextrométorphan, 4 magnésium Effet préventif : dextrométorphan 67 %, kétamine 58 % Pas deffet préventif du magnésium

57 Elia N Pain 2005; 113: études, 16 en préventif Dose moyenne 0.4 mg/kg EVA moyenne 4/10 Épargne morphinique 16 mg Réduction moyenne EVA 25 % H 6 postop 20 % H 24 postop Analyse quantifiée de lefficacité de la kétamine

58 Kétamine et fonction Adam et al. Anesth Analg 2005;100: Prothèse de genou Bloc nerveux Kétamine pdt 48 heures Angles de flexion à 90°

59 Prévention multimodale de la douleur chronique Fassoulaki et al. Anesth Analg 2005;101:1427. Chirurgie du sein; gabapentine + EMLA + ropi versus placebo Douleur chronique 3 mois 82 % vs 45 %; 6 mois 57 % vs 30 %

60 Gabapentine et rofecoxib Hystérectomie Gabapentine 1800 mg rofecoxib 50 mg Combinaison Effet supérieur de la combinaison Douleur Morphiniques Humeur, sommeil Fonction respiratoire Gilron et al. Pain 2005;113:191.

61 Conclusion Lanalgésie balancée nest plus un mythe Utiliser tous les antalgiques non morphiniques Dès le pré-opératoire et en association Selon le type de chirurgie, le terrain Utiliser les anti-hyperalgésiques Pour améliorer lanalgésie, la tolérance, la fonction

62

63 AINS et analgésie péridurale Grass et coll 1993 EVA REPOSEVA MVT J 1J 2J 3J 1J 2J 3 PLACEBO KETOROLAC * *

64 Opioid free analgesia Horlocker RAPM 2002;107:105. Combined epidural and spinal free anesthesia and analgesia for hysterectomy Callesen BJA 1999;89:881.

65 Opioid free analgesia Anesthésiques locaux –Dans le site opératoire, à distance –A libération prolongée Preemptive analgesia : coxib Preventive analgesia : kétamine + gabapentine Agent anti-inflammatoire Traitement morphinique très limité

66 Alternative aux coxibs –Donneurs de NO »Analgésie, anti-inflammatoire, moins de toxicité gastrique »Agrégation plaquettaire inchangée –Inhibiteurs de la cox et 5 lipooxygenase

67 Agonistes 2, agonistes cholinergiques Agonistes 2 –Clonidine, dexmedetomidine –Efficacité analgésique voie générale, spinale –Profil efficacité / tolérance : sédation, hypotension Agonistes cholinergiques –Néostigmine –Efficacité par voie spinale –Problème de tolérance : troubles digestifs, NVPO

68 Coxib : un bénéfice variable Chan FKL. New Engl J Med 2002; 347: 2104 Patients de rhumatologie (n=8026); naproxen vs rofecoxib 9 mois Bénéfice clinique du rofecoxib similaire chez tous les patients : RR 0,31-0,68 Laine L. Gastroenterology 2002; 123: Patients à plus ou moins haut risque de toxicité digestive (atcd tox digestive, âge > 75 ans, PR sévère) NNT variable selon le niveau de risque patient haut risque patient à risque moyen patient à faible risque

69 Quelles questions ? Pourquoi attendre les résultats dune « petite » étude évaluant une autre indication ? Lancet 9 octobre 2004 Pourtant les données permettaient une telle conclusion dès 2000 ? Juni et al The Lancet 5 novembre 2004 Quelle sécurité pour les autres coxibs : etoricoxib, lumiracoxib valdecoxib, celecoxib ? Juni et al The Lancet 5 novembre Celecoxib : utilisé depuis 1998, pas de signe inquiétants - Lumiracoxib : Target : 18 IDM vs 10 naproxen RR 1.77 ( ) - Valdecoxib : PAC; valdecoxib 17 jours, tendance sur IDM et AVC Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: Etoricoxib : pas de retour

70 Effets secondaires et coxibs Romsing J AAS 2005;49(2): Meta analysis coxibs versus placebo, 0-24 hrs 19 études, 26 comparaisons Quatre coxib : rofe, cele, pare, valdecoxib Epargne morphinique: 35 % NVPO, constipation, prurit : reduction 4 /26 Malaise reduit avec NPT = 33

71 Analgésie postop : difficultés Insuffisances de lanalgésie postopératoire –50 % de patients insatisfaits (Poisson Salomon 96) –Monothérapie dans la majorité des cas –Analgésie à la demande peu efficace –Analgésie systématique peu pratiquée –Morphiniques peu utilisés, ou à des doses insuffisantes –Morbidité accrue : respiratoire, thromboembolique Complications de lanalgésie postopératoire –Nausées-vomissements, rétention urinaire, sédation –Dépression respiratoire

72 Limites de la morphine Efficacité au repos Efficacité limitée au mouvement –Limite la kinésithérapie, la déambulation –Compromet la fonction, favorise la morbidité Effets secondaires des morphiniques –Nausées vomissements, rétention durine, constipation –Tolérance aiguë

73 Différents inhibiteurs Cox 2 sélectivité IC 50 Cox1/Cox2 IC50 Cox 2 IC50 Cox ,00 0,10 0,01 0,101, Paracétamol Rofecoxib Meloxicam Celecoxib Naproxen Ibuprofen Indomethacine Diclofenac Garret 2001

74 Inhibiteurs Cox 2 disponibles Meloxicam (Mobic ® ) –7,5 mg x 1 voie orale, rectale Celecoxib (Celebrex ® ) (Pharmacia) –200 mg x 3 voie orale Rofecoxib (Vioxx ® ) (MSD) –50 mg x 1 voie orale Parecoxib (valdecoxib) (Pharmacia) –Forme injectable 40 mg x 2 intraveineux D'autres molécules : etoricoxib…...

75 Inhibiteur des cytokines Kidd 2001 TNFa IL6 Heures postop Cholécytectomie n = 34 PCA péthidine 24 h h Placebo Réduction péthidine vs * * * * Pentoxifiline 10 mg/kg préop

76 Adénosine postopératoire Segerdahl 1995 Douleur au réveil (n)Morphine postop 24 h (mg) * * Chirurgie du sein Adénosine perop

77 CERTAINS PRODUITS –Facteurs pharmacocinétiques »Diffusion SNC : ketoprofene, valdecoxib –Mécanismes d'action différents ACTION SUPRASPINALE –Systèmes monoaminergiques –Systèmes endomorphiniques INTERFERENCES AVEC LES PGs, LTP ? –Expression centrale de la cox 2 (Samad 2001) Action centrale des AINS

78 Action centrale : néfopam, paracétamol, clonidine Paracétamol –Action centrale sur prostaglandines, adénylate cyclase –Action périphérique discrète Néfopam –Mécanisme d'action central, monoamines (Guirimand 98) Clonidine –Action centrale sur les récepteurs alpha 2 –Modulation du message nociceptif

79 Chaque fois que possible En respectant les contre-indications Avec des présentations peu coûteuses A demie-vie courte Le traitement étant débuté précocement Aux doses minimales En association avec dautres analgésiques Pour une durée brève Utilisation des ANM

80 Parécoxib et morphine Hubbard RC Br J Anaesth 2003;90: PTG (n = 195) Parécoxib 20 / 40 mg x 2 Versus placebo Suivi de 48 hrs Epargne morphinique 15,6-27,8 % Effets secondaires : NS Douleur réduite après 6 hs

81 Pourquoi des antalgiques non morphiniques ? La physiologie le suggère Seul, ils contrôlent les douleurs faibles Plus efficaces en association En association avec les morphiniques –Ils peuvent améliorer lanalgésie –Ils réduisent certains effets secondaires Ils peuvent améliorer la convalescence

82 Bradykinine H+ K+ Kininogènes Phospholipides AA Leucotriènes 5 lipo-oxygènase Endoperoxydes Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase(COX) Prostacycline Thromboxane Prostaglandines Plaquettaire Agrégation Sérotonine Substance P Histamine Kallicréine PAF AINS Lésio n Trauma B 2 5-HT3 H 1 (LTB4) - f i b e r s C Stimulus Nociceptif Système nerveux central Glucocorticoïdes mastocytes Inflammation périphérique

83 SYNERGIE Morphine / diclofenac ,10,20,30,40,50,60,70,80,91 DICLOFENAC (mg/kg) MORPHINE (mg/kg)

84 Retrait Vioox: quelles explications ? Etude APPROVe Rofecoxib 25 mg versus palcebo Prévention polypose colique Suivi prospectif de 3 ans 2600 patients, débutée en 2000 Sur incidence daccidents cardiovasculaires IDM, AVC (RR = 2) Apparition retardée (> 18 mois) Décision de retrait mondial le 26/9/04

85 Le Paracétamol Mécanismes d'action centrale sur les prostaglandines encore mal connus. Nécessité d'administration précoce. Pic defficacité analgésique se situe à 60 minutes ( pas de place en SSPI ) Peu deffets secondaires Nombreuses présentations


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