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Toxines bactériennes. Emile Roux and Gaston RamonAlwin Max Pappenheimer Les découvreurs des toxines.

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1 Toxines bactériennes

2 Emile Roux and Gaston RamonAlwin Max Pappenheimer Les découvreurs des toxines

3 Les toxines sont comme des fusés intercontinentales type III or IV injected factors Bactérie Cellule de lhôte

4 Une bactérie uniquement pathogène par La présence dune toxine Clostridium tetani: le tétanos La toxine tétanique en bloquant le sécrétion des neuromédiateurs provoque une paralysie spastique

5 Bactéries pathogènes uniquement par production dune toxine Bactéries pathogènes par une toxine en association avec un ou plusieurs autres facteurs de virulence Corynebacterium diphtheriae: diphtérie Vibrio cholerae: cholera Clostridium tetani: tetanos Clostridium botulinum: botulisme Clostridium difficile: colite pseudomembraneuse Enterotoxigenic Escherichia coli: diarrhée des voyageurs Staphylococcus aureus: entérotoxines, toxine du choc toxinique Clostridium perfringens: gangrène gazeuse Bordetella pertussis: coqueluche Bacillus anthracis: charbon Streptococcus pyogenes:scarlatine Shigella dysenteriae: diarrhées Neisseria meningitidis, gonorrhoea, Salmonella……. Bactéries pathogènes sans production de toxines

6 Cholera toxin: 5 mg/ Kg Clostridium difficile Toxin A: 250 ng/Kg Diphtheria toxin: 40 ng/ Kg for a guinea pig (mouse are unsensitive) Botulinum (7 serotypes) and Tetanus toxins: 1 ng/Kg Quelques activités des toxines

7 Listeria monocytogenes: plusieurs facteurs de virulence dont lun est une toxine la listeriolysine Dissemination by formation of an actin comet(ActA) Opening of the phagosome by the pore forming toxin listeriolysin (LLO) Invasion by internalins (Inl, InlB)

8 Toxines bactériennes: Classification selon leurs actions sur les cellules Formant des pores dans les membranes Action sur des recepteurs Action dans le cytosol Toxines A-B

9 MHC Cl II Toxines: superantigènes (Staphylococcus aureus enterotoxins) T cell T cell receptor toxine APC Sécrétion de cytokines

10 Staphylococcus enterotoxin MHC T. Recpt.

11 Intestin grêle La toxine est rapidement absorbée Staphylococcus enterotoxin (SEA, B) Dans les aliments Sang Active les T-APC Sécrétion de Cytokines Choc Vomissements hypotension Superantigènes

12 Toxines formant des pores Streptolysine O Listeriolysine O Recepteur

13 Récepteur: GPI-anchored protein Protéase associée à la membrane: Furine Lipid raft Toxines formant des pores: laérolysine Inactive sous forme de dimère

14 Staphylococcus alpha hemolysin CELL MEMBRANE

15

16 Roles des toxines formant des pores Cell memb. H2O, ions Calcium Disruption de la memb. Apoptose Memb cell. Memb. Bacterienne. Injection de facteurs de virulence NADase S. pyogenes Raft perturbation Signalisation NFkB IL8

17 Toxines A-B NH 2 COOH Fixation au recepteur. Domaine catalytique. SS A B

18 Lintoxication comprend plusieurs étapes. Toxine A-B Activité catalytique Recepteur Endocytose / Trafic Target

19 Cibles intracellulaires des toxines A-B 1/ Proteines fixant le GTP Large 100 kD: EF2 DT Hétérotrimeriques Gs CT, LT Gi PTX Petites GTPases Rho exo C3 Rho, Rac Cdc42 Tox A, B, CNF1, CNF2, DNT Ras, Rac, Ral C. sordellii lethal toxin (LT) 2/ Proteines fixant lATP: actine C2 toxin of C. botulinum 3/ SNAREs: VAMP, Syntaxine, SNAP 25 Tetanus and botulinum toxins 4/ RNA ribosomal Shiga toxin, Vero toxin 5/Divers MEKK: Lethal factor of B. Anthracis, ADN for cyto distending toxin

20 Activités catalytiques des toxines A-B. ADP-Ribosyltransferase Glucosytransferase Metalloprotease DNAse type I Adenylate cyclase DT/CT/PTX/C2/C3 ToxB/A/LT TTX/BTX Anthrax CDT EF/Anthrax/Pert. N-Glycosidase CNF1/DNT RT/ST Déamidase

21 Quelques effets de toxines sur des cellules en video microscopie

22 CNF1 Toxin from Escherichia coli: activates actin assembly by acting on Rho GTPases

23 Clostridium difficile Toxin B Inhibits actin assembly by acting on Rho GTPases

24 Deux types de toxines A-B Avec 3 domaines : capables dinjecter elles mêmes leur activité catalytique dans la cellule Avec 2 domaines :Ont besoin dun appareil cellulaire pour injecter leur activité catalytique

25 COO - S - S NH 2 A B C T R Domaine catalytique: ADP-ribosylation of EF2. Domaine de translocation Passage de C au travers de la membrane. Recepteur : HB-EGF. Toxine diphtherique NH2 COOH C T R Toxine à 3 domaines

26 COO - NH 2 A B B A1 S - S A2 Domaine catalytique: ADP-ribosylation de Gs. Recepteur Ganglioside GM1. Toxine Cholérique A2 A1 Toxine à 2 domaines

27 Le facteur létal La toxine de B. Anthracis. Facteur létal (LF) : métalloprotéase Zn++ EF est une adénylate cyclase qui produit dans la cellule du cAMP qui active la kinase A. Celle ci phosphoryle sur S/T en particulier des canaux comme le CFTR qui laisse passe les ions Cl- Le facteur létal est une métalloprotéase qui coupe l extrémité N-terminale des MAPKK Facteur oedémateux (EF) : adénylate cyclase PA PA est un fragment B qui s hexamérise après sa fixation sur la cellule est permet l entrée soit de LF soit de EF

28 Les récepteurs. Cholérique Ganglioside GM1 Fatty acid C17 lipidid C13 Sphingosi n o D Gal D Glu o o o D Gal NAcGal NANA Diphtérique Proteine intégrale de membrane HB-EGF

29 Trafic court, trafic long. RE EP Golgi TGN ET DT CTX


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