Le meilleur …de lIAS 2011 Prévention, dépistage 158.

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1 le meilleur …de lIAS 2011 Prévention, dépistage 158

2 le meilleur …de lIAS 2011 Etude ANRS-12126 : efficacité protectrice de la circoncision masculine démontrée "dans la vraie vie" en Afrique du Sud (1) Contexte –3 essais randomisés ont démontré l'efficacité protectrice de la circoncision (réduction de 60 % du risque d'acquisition du VIH) –L'efficience (effectiveness = effet en pratique courante) est inconnue Questions : dans un contexte de généralisation communautaire de la circoncision –Quel est le taux de réalisation de la circoncision ? –Les comportements sexuels sont-ils liés au statut de circoncision ? –Quel est l'impact de la circoncision sur incidence/prévalence du VIH ? Cadre de l'étude –Orange Farm : township de 111 000 adultes (45 km de Johannesburg) –Interventions Circoncision mise à disposition des hommes gratuitement en 2008 Mobilisation communautaire en faveur de la circoncision Prévention/traitement des IST ARV accessibles gratuitement si indiqués Auvert B, IAS 2011, Abs. WELBC02 159

3 le meilleur …de lIAS 2011 Etude ANRS-12126 : efficacité protectrice de la circoncision masculine démontrée "dans la vraie vie" en Afrique du Sud (2) Taux de réalisation de la circoncision –Prévalence des hommes circoncis : 15,6 % en 2007 – 49,4 % en 2010 –Le taux de réalisation est maximal chez les 20-24 ans (49,1 %) Modifications de comportement : les hommes circoncis –Ont un niveau d'éducation plus élevé –Sont plus jeunes, moins souvent mariés –Connaissent plus souvent leur statut sérologique VIH Impact de la circoncision sur la prévalence du VIH –Hommes non circoncis : 20,0 % (16,7 % - 23,2 %) –Hommes circoncis : 6,2 % (4,3 % - 8,2 %) –Réduction de prévalence de 55 % (39 % - 70 %) Impact de la circoncision sur l'incidence du VIH –Hommes non circoncis : 3,7/100 années-patient (2,2 - 6,1) –Hommes circoncis : 0,6/100 années-patient (0,19 - 1, 9) –Réduction d'incidence de 76 % (34 % - 100 %) Auvert B, IAS 2011, Abs. WELBC02 160

4 le meilleur …de lIAS 2011 Essai FEM-PrEP : possibles explications à léchec de la stratégie (1) Etude de phase 3, randomisée, contre placebo visant à évaluer lefficacité et la tolérance dune stratégie de prévention de pré- exposition au VIH par lassociation fixe TDF/FTC (300/200 md qd) par VO chez des femmes africaines VIH- originaires dAfrique du Sud, Kenya, Tanzanie et Zimbabwe En avril 2011, le comité indépendant a demandé linterruption de lessai à la lumière des résultats intermédiaires de février 2011 portant sur les 1951 premières inclusions (http://www.fhi.org/en/Research/Projects/FEM-PrEP.htm) Un nombre identique de contaminations par le VIH dans les deux bras (total de 56 nouvelles infections = incidence de 5,1 pour 100 années- personne pour un objectif maximal initial de 72 infections pour 3 900 inclusions prévues) Un nombre inattendu et plus élevé de grossesses dans le bras TDF/FTC et ce malgré les mesures de contraception recommandées (incidence de 9 pour 100 années-personne) Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103 167

5 le meilleur …de lIAS 2011 Essai FEM-PrEP : possibles explications à léchec de la stratégie (2) Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103 Explications possiblesRationnel Difficultés dobservance (consécutives aux effets indésirables du traitement ?) Dans iPrEx : nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) et perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) avec TDF/FTC vs PCB (Grant R, CROI 2011, Abs. 92) En terme dacceptabilité de la voie dadministration des médicaments, la préférence varie selon lorigine géographique : les femmes africaines préférant la voie vaginale 42 % vs 14 % et les américaines la voie orale 72 % vs 40 % (Hendrix C, CROI 2011, Abs. 35LB) Diffusion inadéquate de lassociation TDF/FTC en dose unique quotidienne Meilleure diffusion du TFV dans la muqueuse rectale que dans la muqueuse vaginale après dose unique par VO (Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305) Si lexposition savère insuffisante pour garantir une efficacité antivirale, après une dose unique quotidienne dans certains compartiments, lintérêt dune dose de charge se discute Interaction médicamenteuse inattendue (contraceptifs utilisés ?) ? 168

6 le meilleur …de lIAS 2011 Essai FEM-PrEP : possibles explications à léchec de la stratégie (3) Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305 C 24h de TFV, FTC et métabolites intracellulaires actifs (TFV-DP et FTC-TP) dans les muqueuses rectale (hommes VIH-) et vaginale et fluides cervico-vaginaux (FCV) (femmes VIH-) après une dose unique par VO de lassociation fixe TDF/FTC TFV TFV C 24h (ng/g) 10 100 1 000 10 000 RectaleVaginale FCV 1 FTC FTC C 24h (ng/g) 1 10 100 1 000 10 000 RectaleVaginale FCV Non détectables TFV-DP TFV-DP C 24h (fmol/g) 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 RectaleVaginale FCV FTC-TP FTC-TP C 24h (fmol/g) 10 2 10 3 10 4 10 5 RectaleVaginale FCV 169

7 le meilleur …de lIAS 2011 Pas d'évidence de "compensation de risque" dans un essai de PrEP en cours Liu A, IAS 2011, Abs. MOPE381 n = 100 TDF Placebo TDF Placebo Procédures de routine Pas de comprimés Procédures de routine Pas de comprimés Inclusion 03691215182124 Mois Schéma de lessai réalisé dans 3 sites aux Etats-Unis : –Atlanta –Boston –San Francisco Proportion de sujets rapportant des rapports sexuels non protégés Nombre moyen de partenaires sexuels 0 20 40 60 100 03691215182124 ImmédiatDifféré Mois 80 0 2 4 6 8 03691215182124 ImmédiatDifféré Mois 170

8 le meilleur …de lIAS 2011 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (1) Essai randomisé en double aveugle TDF/FTC vs placebo Critères d'inclusion –Adultes (18-39 ans) des 2 sexes, VIH-, en bonne santé –Actifs sexuellement –Pour les femmes : ni enceinte ni allaitante et acceptant d'utiliser une contraception hormonale Interventions –Suivi sérologique mensuel –Suivi clinique et biologique à M1, M2 puis tous les 3 mois –Counseling pour réduction de risque et optimisation de l'observance –Observance mesurée par déclaration, compte de comprimés et dosages pharmacologiques 1 219 personnes randomisées, 1 200 ont débuté l'étude –601 dans le bras TDF/FTC (206 sorties d'étude) –599 dans le bras placebo (185 sorties d'étude) –45 % de femmes –> 90 % de célibataires Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01 173

9 le meilleur …de lIAS 2011 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (2) Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01 Temps jusqu'à la séroconversion (23 événements) 4 séroconversions sous TDF/FTC et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053) 4 séroconversions sous TDF/FTC et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053) Efficacité – analyse per protocole (PP) Efficacité – analyse en ITT Temps jusqu'à la séroconversion (33 événements) 9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133) 9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133) ITT (n = 33) TDF/FTCPlacebo Efficacité protectrice IC 95 %p Femmes71449,4-21,7 - 80,80,107 Hommes21080,124,6 - 96,90,026 Per protocole (n = 23) TDF/FTCPlacebo Efficacité protectrice IC 95 %p Femmes31375,523,8 - 94,40,021 Hommes1682,4-2,8 - 99,10,065 174

10 le meilleur …de lIAS 2011 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (3) Identification de mutations de résistance –1 patient dans le bras TDF/FTC qui était en cours de séroconversion (virus sauvage) à l'inclusion dans l'étude K65R, M184V, A62V (toutes 3 à haut niveau) –1 patient dans le bras placebo K65R (bas niveau, < 1 %) Tolérance Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01 TDF/FTCPlacebop Nausées18,8 %7,2 %< 0,0001 Vomissements 11,5 % 6,8 %0,005 Vertiges15,3 %10,7 %0,019 –pas de différence entre les 2 bras pour les paramètres biologiques l'observance 175

11 le meilleur …de lIAS 2011 Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD4 350-550/mm 3 Critère de jugement principal "transmission" Nombre de transmissions "intracouple" Critère de jugement principal clinique Evénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire, infection bactérienne grave et/ou décès Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé (CD4 < 250/mm 3 ) Randomisation Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (1) Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 176

12 le meilleur …de lIAS 2011 Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 Etats-Unis Brésil Afrique du Sud Botswana Kenya Thailande Inde Amériques 278 Afrique 954 Asie 531 Zimbabwe Malawi 10 838 individus screenés ARV immédiat 886 couples ARV différé 877 couples Principales raison d'exclusion : 3 058 VIH+ mais CD4 hors limites 2 565 VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle 1 763 couples (3 526 individus) randomisés Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (2) 177

13 le meilleur …de lIAS 2011 Nombre total de transmission de VIH-1 : 39 Transmissions intracouple : 28 Autres transmissions : 11 HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001 ARV immédiat 1 ARV différé 27 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm 3 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 Critère principal transmission 28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (3) 178

14 le meilleur …de lIAS 2011 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (4) Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 Transmissions intracouple 0,25 Probabilité cumulée 0,3 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Années depuis la randomisation 012345 ARV différé ARV immédiat 0,25 0,3 0,2 0,15 0,1 0,05 0 012345 Toutes transmissions Probabilité cumulée Années depuis la randomisation ARV différé ARV immédiat Cinétique des transmissions du VIH 179

15 le meilleur …de lIAS 2011 Analyse génomique : 1-2 virus transmis Datation de la transmission : > 50 j plus tôt (84 – 190 j) -14 Screening Jours0 Inclusion 1 Index débute ARV : ZDV/3TC/EFV 28 Index : CV < 400 c/ml 85 Partenaire VIH+ (WB) Partenaire : CV < 400 c/ml Index : CD4 = 482/mm 3 Index : CV = 87 202 c/ml Description du seul cas de transmission sous ARV Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102 180 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (5)

16 le meilleur …de lIAS 2011 Probabilité de survenue du critère de jugement clinique (décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave) Grinsztejn B, IAS 2011, Abs. MOAX0105 Années depuis la randomisation 0 1234 873697316 880698331 Différé Immédiat 31 35 24 28 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 5 85 84 HR : 0,6 [0,4 - 0,9] ; p = 0,01 ARV Différé ARV Immédiat N. sujets contributifs 181 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (6)

17 le meilleur …de lIAS 2011 Hosseinipour MC, IAS 2011, Abs. MOAX0104 Evolution des CD4 après début des ARV Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (7) 182

18 le meilleur …de lIAS 2011 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (8) Médiane des CD4/mm 3 au moment de l'événement clinique ARV immédiatARV différé nCD4n Total (n = 129)53 506 (409 - 625) 76 340 (283 – 418) Tuberculose1751833316 Infection bactérienne grave1655111337 Décès1047613372 Herpès chronique37537413 Pneumonie bactérienne (récidivante)24452220 Candidose oesophagienne23012256 Cancer du col de l'utérus0-2445 Maladie de Kaposi14591364 Cachexie0-2366 Autre24883217 Grinsztejn B, IAS 2011, Abs. MOAX0105 183

19 le meilleur …de lIAS 2011 Essai HPTN 052 : les enseignements clés Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités –Diminution de l'incidence des événements cliniques graves –Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH –Meilleure restauration immunitaire Les résultats de cet essai de preuve de concept –Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida –Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples sérodifférents –Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type "Treatment as Prevention" et "Test and Treat" Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0101-Summary 184

20 le meilleur …de lIAS 2011 Essai randomisé double aveugle contre placebo Kenya et Ouganda (9 sites) 4 747 couples suivis –38 % F – 62 % H –98 % de couples mariés –En couple depuis 7 ans (moy) –Taux de suivi > 95 % –Taux d'observance 98 % –Sérologie VIH tous les mois –Tous les couples bénéficient d'un "paquet" prévention VIH 10 juillet 2011 : le comité de surveillance recommande de rendre les résultats publics et d'arrêter le bras placebo en raison de la démonstration de l'effet protecteur de la PrEP Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106 Schéma de lessai 4 758 couples sérodifférents (partenaire VIH+ non encore éligible pour ARV) TDF qdPlacebo qd Randomisation des partenaires VIH- (biologie normale pour NFS, rein, foie) Critère de jugement principal : infection VIH du partenaire VIH- Critère de jugement principal associé : sécurité et tolérance Suivi des couples pendant 36 mois FTC/TDF qd Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1) 185

21 le meilleur …de lIAS 2011 Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (2) Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31 mai 2011 –90 acquisitions du VIH 12 séroconversions en cours au moment de l'inclusion 78 acquisitions en cours de suivi (analyse en ITTm) –Pas de différence d'efficacité entre TDF et FTC/TDF –Même niveau d'efficacité chez les hommes et les femmes Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106 TDFFTC/TDFPlacebo Nombre d'infections VIH181347 Incidence VIH /100 années-personne0,740,531,92 Efficacité protectrice vs placebo (IC 95 %) p 62 % (34 - 78) 0,0003 73 % (49 - 85) < 0,0001 186

22 le meilleur …de lIAS 2011 Sécurité Tolérance Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106 Nombre de sujets concernésTotalTDFFTC/TDFPlacebo Décès24 (< 1 %)879 EIG320 (7 %)108107105 % sujetsTDFFTC/TDFPlacebo p, TDF vs placebo p, FTC/TDF vs placebo Nausées Toutes visites M1 1,6 % 6,3 % 1,7 % 5,9 % 1,5 % 4,5 % 0,23 0,03 0,18 0,07 Diarrhée Toutes visites M1 1,6 % 4,1 % 1,8 % 4,5 % 1,4 % 2,8 % 0,18 0,06 0,02 Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (3) 187

23 le meilleur …de lIAS 2011 Dépistage rapide en routine aux Urgences : résultats de 2 études parisiennes (1) (1) Casalino E, IAS 2011, Abs. TUPE466 ; (2) Wilson d'Almeida K, IAS 2011, Abs. MOPE299 Études ANRS, conduites dans des services daccueil des Urgences de la région parisienne Objectifs : évaluer la faisabilité et limpact en termes de santé publique dune offre large du dépistage rapide ANRS URDEP 1 ANRS 95008/Sidaction 2 Période de létude1 an (Déc 2009 - Nov 2010) Mai 2009 - Sept 2010 (6 semaines dans chaque département) Nombre de SAU participants629 Test rapide utiliséINTI ® testOra Quick ® Nombre de patients éligibles185 916 adultes (18 - 70 ans)78 411 adultes (18 - 64 ans) Nombre de dépistages proposés12 081 (6,5 %)20 962 (27 %) Nombre de dépistages acceptés (taux dacceptation) 8 584 (71,1 %) 13 229 (63,1 %) Nombre de dépistages réalisés (taux de réalisation : réalisés/éligibles) 7 824 (4,2 %) 12 754 (16,3 %) Caractéristiques des études 188

24 le meilleur …de lIAS 2011 Dépistage rapide en routine aux Urgences : résultats de 2 études parisiennes (2) (1) Casalino E, IAS 2011, Abs. TUPE466 ; (2) Wilson d'Almeida K, IAS 2011, Abs. MOPE299 Caractéristiques et prise en charge médicale des sujets dépistés –Etude URDEP : sur les 55 patients ayant une infection confirmée par WB, 48 (87 %) ont eu une prise en charge médicale âge 50 ans : 15 % HSH : 40 % Stade sida ou CD4 < 200/mm 3 : 40 % –Etude ANRS 95008/Sidaction : sur les 18 nouveaux diagnostiqués VIH+ âge médian 32,9 ans ; IQR : 27 - 40) 17 (94,4 %) appartiennent à un groupe à haut risque : –7 HSH (taux : 2,61 % ; IC 95 % : 1,06 - 5,31) –10 personnes nées en Afrique subsaharienne (taux : 1,12 % ; IC 95 % : 0,54 - 2,08) 8 (44,4 %) sont symptomatiques ou avec des CD4 < 350/mm 3 12 (66,6 %) ont eu une prise en charge médicale ANRS URDEP 1 ANRS 95008/Sidaction 2 Nombre de personnes testées7 824 + 1 248 = 9 07212 754 Seropositivités VIH déjà connues Faux positif 9191 16 1 Nouvelles infections VIH découvertes Prévalence (IC 95 %) 63 0,69 % (0,53 - 0,89) 18 0,14 % (0,08 - 0,22) Résultats de tests rapides 189