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Stratégies vaccinales parasitaires Emmanuel Hermann – Faculté de pharmacie – Lille 2 4ème année.

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1 Stratégies vaccinales parasitaires Emmanuel Hermann – Faculté de pharmacie – Lille 2 4ème année

2 Maladies dues aux parasites - Amibiase - Maladie du sommeil - Helminthiases - Maladie de chagas - Paludisme - Leishmaniose - Toxoplasmose Phases libres dans le sang/ tissus Réponse humorale Croissance intracellulaire Réponse à médiation cellulaire

3 But du parasite= propagation et transmission à un nouvel hôte Dans la majorité des cas pas délimination du parasite -> infections chroniques adaptation du parasite à son hôte (stratégies de survie et de développement) relative inefficacité du système immunitaire Suffisante pour contrôler linfection Insuffisante pour éliminer le pathogène Limitation des dommages tissulaires Faible niveau de persistance parasitaire favorisant la maintenance de la réponse mémoire

4 Résistance à la chimiothérapie et effets secondaires Résistance des vecteurs (moustiques..) aux insecticides Mortalité et morbidité importante Coût économique et social important Vaccination=priorité de santé publique Pourquoi développer des vaccins anti-parasitaires? Mais, absence de vaccins contre les parasitoses

5 Vaccins anti-parasitaires??? Prévenir linfection = vaccins prophylactiques Augmenter la réponse immunitaire existante = vaccins thérapeutiques Stimulation de la réponse mémoire Améliorer ou rediriger la réponse immunitaire Identification de candidats vaccinaux et de protocoles de vaccination plus efficaces que la réponse immunitaire lors de linfection

6 Vaccins anti-parasitaires: 3 exemples Le paludisme La leishmaniose La bilharziose

7 LA MALARIA EN QUELQUES CHIFFRES - 40 % de la population mondiale exposée à linfection millions de cas cliniques chaque année - Un mort toutes les douze secondes (1.1 million/an) Source: D.Dive 2004

8 LE CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM, AGENT DU PALUDISME CHEZ LE MOUSTIQUE Hôte définitif CHEZ LHOMME Hôte intermédiaire PHASE SEXUEE PHASE ASEXUEE PHASE HEPATIQUE PHASE SANGUINE SIGNES CLINIQUES DE LA MALADIE LE NEUROPALUDISME LE PALUDISME PLACENTAIRE

9 INHIBITION DE LINVASION DES HEPATOCYTES DESTRUCTION DES HEPATOCYTES INFECTES INHIBITION DE LINVASION DES HEMATIES INHIBITION DU CYCLE SPOROGONIQUE ET BLOCAGE DE LA TRANSMISSION A QUELS STADES DU CYCLE PARASITAIRE UN VACCIN PEUT IL ETRE EFFICACE ? Hôte définitif Hôte intermédiaire

10 Vaccin anti - infection But de la vaccination - Empêcher linfection avant invasion des hépatocytes Population cible - Voyageurs non-immuns ou résidents de zones de faible transmission - Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission Stade pré - érythrocytaire Foie Sporozoites Immunité à médiation cellulaire Anticorps -CS recombinante (RTS,S/ASO2) = Protéine circumsporozoïte - Protéine LSA 1 Type de vaccins utilisés Source: CDC 2004

11 Vaccin anti - maladie But de la vaccination Atténuer la maladie par diminution de la charge parasitaire au stade Sanguin Population cible Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission Stade sanguin Anticorps bloquant linvasion - Anticorps bloquant la cytoadhérence - Immunité à médiation cellulaire Le stade sanguin est la cause de la maladie et de la mort Mérozoites - Protéines MSP1, MSP3 et MSP4 Type de vaccins utilisés - Protéine RESA - GPI-carbohydrates - Protéine AMA1

12 Vaccin anti - transmission But de la vaccination - Empêcher la transmission Population cible - Toute la communauté dans zones isolées à faible transmission - Eradication ( « Vaccin altruiste ») - en combinaison avec les autres vaccins - Pour toutes les populations avant les saisons de haute transmission Stade moustique Oocystes Gamétocytes dans lintestin du moustique Oocinète Zygote Gamètes - Contre les gamètes : protéines Pfs2303 et Pfs48/85 Type de vaccins utilisés - Contre les oocinètes : P25 et P28

13 LES CANDIDATS VACCINS POUR LE FUTUR Plusieurs stratégies - Association avec un autre antigène très immunogène comme une protéine de surface du virus de lhépatite B (RTS,S) - Développement de nouveaux adjuvants - Vaccination ADN et/ou stratégies « Heterologous Prime boost » = re-stimulation avec un autre vecteur (FP9-MVA ME-TRAP (phase IIb)) Vaccins multistades NYVAC-pf7 : virus de la vaccine atténué, transformé avec plusieurs gènes Phase IIade Plasmodium falciparum. MuStDO : vaccin à ADN codant 5 protéines du stade hépatique et 10 protéines stade sanguin Source: D.Dive 2004

14 12 millions dindividus infectés, 1,5 millions de cas par an, décès/an La leishmaniaose Immunité cellulaire Th1

15 Vaccination Vaccins entiers 1. Leishmanization = inoculation de parasites vivants Russia, Israel, Iraq s to 1980s 2. Promastigotes tués Brazil, Iraq 3. BCG + promastigotes tués Venezuela, Iran, Ecuador, Pakistan, Sudan, Brazil

16 Peu de candidats vaccinaux antigéniques Etude dans les modèles expérimentaux (peu dessais chez lhomme) Identification de molécules cibles: Thiol-specific antioxydant (TSA) + L. major elongation initiation factor (LeIF) + L. major stress-inducible protein-1 (LmSTI-1) + ADN ou IL-12 (souris): RI protectrice Protéine de fusion: Leish-111f Combiné à MPLa, et squalène Phase 1 Vaccin thérapeutique Vaccination ADN: - LACK - PSA2 - Gp63 - LeIF….. Stratégie prime-boost: Vecteur ADN + vecteur viral Vaccin anti-transmission (protéine de la glande salivaire)

17 La Bilharziose, Une maladie « négligée »!

18 800 millions de personnes exposées dans 74 pays endémiques 200 millions Infectées morts/an SCHISTOSOMIASES

19 S. haematobium S. mansoni S. japonicum Global distribution of Schistosomiasis ( OMS 2000 )

20 Le vaccin idéal contre la bilharziose Réduction de la charge parasitaire : anti-infection Réduction de la viabilité des oeufs : anti-transmission Réduction du nombre d oeufs : anti- maladie

21 Stratégies vaccinales Candidats- vaccins retenus par lOMS (1995) Sm97 paramyosin (Protéine musculaire) IRV-5 (Protéine musculaire) TPI (Enzyme glycolytique) Sm23 (Protéine de surface) Sm14 (Proteine de surface) 28GST : Glutathion S-Transferase Sm, Sh, Sb, Sj anti-infection non recombinant forme peptidique recombinant anti-infection anti-maladie Commun à tous les stades du parasites Rôle important dans la biologie du parasite (fertilité des vers femelles)

22 BILHVAX : PRODUCTION PROCEDURE Production Seed Batch Preculture Fed culture Purification Lysis Chromatography (anion) Chromatography (cation) Polishing Formulation control Clinical Batch Filtration Bottling Lyophilisation Sterility control EUROGENTEC Belgium STERILYO France Lille Pasteur Institute France Clinical Trials CIC (CHRU/Inserm) 1999 Phase I et II (phase III en attente de soutien financier)

23 BILHVAX (Sh28GST en alun ) Effet anti – pathologie Vaccin thérapeutique Association avec la chimiothérapie : Réduction du nombre dœufs Administrable aux enfants déjà infectés Intégration dans les programmes nationaux de lutte contre la bilharziose

24 Pas de vaccins anti-parasitaires efficaces -Difficulté lié à la variabilité et au polymorphisme (P.f, Trypanosoma brucei) - Difficulté lié à linduction de mémoire à long terme (P.f., Leishmanioses) - Identification dantigènes cibles spécifiques dun stade parasitaire - Identification dadjuvants efficaces ESPOIR POUR DE NOUVELLES CIBLES ANTIGENIQUES Combinés à de nouveaux adjuvants + protocoles vaccinaux Mais ………………. Protéomique, Séquençage, Vaccinologie inverse….. Meilleure connaissance des parasites


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