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Cortic 00A.1 CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques P.L. Toutain UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales ECOLE NATIONALE.

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1 Cortic 00A.1 CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques P.L. Toutain UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update février 2011

2 Cortic 00A.2 Anti-inflammatoires AINS STEROIDIENS

3 Cortic 00A.3 Pour avoir une revue exhaustive et par principe actif sur les glucocorticoïdes utilisés en thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)

4 Cortic 00A.4 -Seconde guerre mondiale -Hench et Kendall 1948Hench et Kendall Une découverte clinique -Polyarthrite Chronique Evolutive -Prix Nobel en 1950 Les corticoïdes - Historique

5 Cortic 00A.5 -Acétonémie de la vache laitière (1950) -Première utilisation expérimentale de corticoïde en MV - Début de la corticothérapie vétérinaire (1953) - Corticoïdes et parturition chez la vache(1969) Les corticoïdes - Historique

6 HORMONES surrénaliennes

7 Cortic 00A.7 Le cortex surrénalien Zona Reticularis Zona fascicularis

8 Le cortex surrénalien Composé de 3 zones Zone externe (zona glomerulosa) –production de laldostérone minéralocorticoïde zone moyenne (zona fasciculata) –production de cortisol (glucocorticoïdes) Zone interne (zona reticularis) –production de corticostérone & des androgènes

9 Cortic 00A.9 - Cétone en C - en C 4 - C 5 C (prodrogue) - OH C C hydrolyse des esters HO CH C = O CH OH OH O CH A B C D Cortisol ou Hydrocortisone relation structure - activité

10 Cortic 00A.10 La prednisolone peut être dorigine endogène

11 Cortic 00A.11 Les corticoïdes - Filiation -

12 Cortic 00A.12 Q1:Question dexamen Citer 3 corticoïdes fluorés et 2 non fluorés utilisés en médecine vétérinaire; Préciser ce qui les différencie en termes de propriétés pharmacodynamiques (puissance relative, et durée daction des formes alcool) ainsi que leurs propriétés minéralocorticoïdes et abortives Citer des applications thérapeutiques qui en découlent

13 Cortic 00A.13 CORTISONE PREDNISONE C 16 C 6 FLUORO- PREDNISOLONE C 9 16 C C CH 3 C 11 O OH METHYLPREDNISONE METHYLPREDNISOLONE C 11 O OH C 6 C 9 OH - FLUOCINOLONE CH - FLUMETHASONE 3 OH - TRIAMCINOLONE CH 3 - DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE CH - PARAMETHASONE 3 C 11 O OH C 1- 2 ² C ² PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES MINERALOCORTICOIDES ABORTIVES PREDNISOLONE F CORTISOL C 6 C 6 CH 3

14 Cortic 00A.14 Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée daction Cortisol 1112h Prednisolone h Méthylprednisolone h Fludrocortisone h Isoflupredone h Triamcinolone 5024h Triamcinolone acétonide h Dexaméthasone h bêtaméthasone h Fluméthasone h Durées approximatives des effets des formes alcool; pour une forme alcool donnée, la durée daction dépendra des esters (hydrosoluble ou non hydrosoluble), des formulations (suspension ou solution) et des modalités dadministration (orale ou parentérale)

15 Cortic 00A.15 Les principaux corticoïdes utilisés en MV Prednisolone –La prednisolone est retrouvée à létat naturel chez la vache (produit endogène) Méthylprednisolone Dexaméthasone Triamcinolone acétonide Isoflupredone

16 Cortic 00A.16 Corticoïdes : Formulations galéniques

17 Cortic 00A Forme alcool Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur) Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : sec Par voie IM : Douleur locale Corticoïdes Formulations galéniques

18 Cortic 00A Formes estérifiées Objectif : Modifier la solubilité (, ) - Solubilité : Voie IV - Solubilité : Formes retard (IM, SC, IA...) Voie orale Corticoïdes Formulations galéniques

19 Cortic 00A Formes estérifiées Estérification en C 21 et/ou C 17 des OH Par des monoacides : formes insolubles - acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C 17, C 21 ) - valérate, pyvalate - benzoate ( C 17 ) Corticoides Formulations galéniques

20 Cortic 00A Formes estérifiées Estérification en C 21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres Phosphate Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate C - O - P - OH OH O 21 CORTICOIDES Formulations galéniques

21 Cortic 00A Formes estérifiées : Nécessité d'une hydrolyse Fausses prodrogues : DXM - Sulfate Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques n'hydrolysent que les esters avec un groupe cationique Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate) Corticoïdes Formulations galéniques

22 Cortic 00A Préparations à usage cutané Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone Conçues pour une activité locale importante et une clairance systémique élevée (pneumologie) Fluticasone propionate (nest pas une prodrogue) Beclomethasone dipropionate (prodrug) Budésonide Corticoïdes Formulations galéniques

23 Cortic 00A.23 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation) Triamcinolone acetonide, Budesonide, Flunisolide, Beclomethasone dipropionate Fluticasone propionate Ciclesonide

24 Cortic 00A.24 La fluticasone propionate nest pas une prodrogue La présence dun soufre en C21 permet la fixation au récepteur GC malgré lestérification avec lacide propionique

25 Cortic 00A.25 - Forme alcool - Esters Hydrosolubles Non hydrosolubles Corticoïdes : notion de prodrogue

26 Cortic 00A.26 Formulations de corticoïdes Méthylprednisolone (medrol) Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol®) Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol®) HO CH C = O CH O - CO - CH OH O CH CH 3 C 23 H 30 O 6 = 402,5 H H H HO CH C = O CH OH OH O CH CH 3 C 22 H 30 O 5 = 374,5 HO CH C = O CH 2 - O - CO - (CH 2 ) 2 - COONa OH O CH 3 3 CH 3 C 26 H 33 O 8 Na = 396,5

27 Cortic 00A.27 Methylprednisolone (MP) (o, ) and methylprednisolone succinate (MPS) disposition after an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg) Toutain, J. Pharm. Sci. 480 minutes plasma concentration (ng /ml) MP, IV MPS MP

28 Cortic 00A.28 Disposition de la méthylprednisolone Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75, min Plasma Concentration (ng / ml) MP MPS hours MPA

29 Cortic 00A.29 Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate Alcool Acétate Concentration (ng / ml) concentrations ng/mL) temps en jours

30 Cortic 00A.30 Corticoïdes : Voies d'administration

31 Cortic 00A.31 IV IM PO Intra-articulaire Intramammaire Sous-conjonctivale Epidurale Voies générales Voies locales Corticothérapie : les voies d'administration

32 Cortic 00A Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

33 Cortic 00A.33 Disposition de la prednisone et de la prednisolone par voie orale Prednisolone : bonne biodisponibilité Prednisone : biodisponibilité= 0

34 Cortic 00A Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

35 Cortic 00A.35 Disposition de la méthylprednisolone Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75, min Plasma Concentration (ng / ml) MP MPS hours MPA

36 Cortic 00A IM IV Concentration (ng / ml) Prednisolone sodium succinate Prednisolone acetate Heures Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46: Disposition de la prednisolone: forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg) IM

37 Cortic 00A.37 Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire 1 - Administration CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

38 Cortic 00A.38 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques Raisons de ladministration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose Éviter les effets systémiques Coût réduit

39 Cortic 00A.39 CORTICOIDES Formulations Pulmonaires Efficacité liée à la rémanence locale Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras FluticasoneFluticasone propionate Béclométhasone dipropionate Budesonide

40 Cortic 00A.40 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications 1.Inflammation des voies aériennes 2.Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves) Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui demphysème pulmonaire

41 Cortic 00A.41 Administration par inhalation

42 Cortic 00A.42 Fluticasone propionate (pas dAMM vétérinaire) Corticoïdes fluoré 20 fois laffinité de la DXM pour le récepteur du cortisol Utilisé en inhalation pour traiter lasthme félin (220µg, 2 fois par jour) et les syndromes dobstruction récurrente des voies aériennes du cheval (2200 µg, 2 fois par jour) Nécessite d inhalateurs spécialisés Risque pour lutilisateur Biodisponibilité systémique de 25% chez lhomme Déglutition dune large fraction

43 Cortic 00A.43 Béclométhasone dipropionate Administrée par inhalation Prodrug de la béclométhasone propionate –La béclométhasone 17-monopropionate est un puissant GS malgré lestérification en C17; –Se trouve rapidement formée au niveau pulmonaire; –Biodisponibilité systémique suffisante pour entraîner une inhibition surrénalienne la béclométhasone est un métabolite peu puissant

44 Cortic 00A.44 CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale - Principes - Voies d'accès Transsclérale Par le trou de jonction - Formation d'un granulome

45 Cortic 00A.45 Réponse au test à l'ACTH après 2 administrations sous-conjonctivales d acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®) MPA (Jours) CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol ACTH-stimulated cortisol Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

46 Cortic 00A.46 CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire - Objectifs : Réduire l'inflammation locale - Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

47 Cortic 00A.47 Q2: question dexamen les administrations intra-articulaires de corticoïde chez le cheval: justifications de la voie locale, choix des principes actifs, durée daction, effets secondaires et contrôle antidopage

48 Cortic 00A.48 CORTICOTHERAPIE Voie intra-articulaire Arguments pour sélectionner cette voie - Contrôle de la concentration au niveau du liquide synoviale (la biophase). - Éviter les effets systémiques - Fréquence des mono-arthrites - Coût réduit

49 Cortic 00A.49 Administration intra-articulaire

50 Cortic 00A.50 CORTICOTHERAPIE intra-articulaire Justification : Fréquence des mono-arthrites (arthrose) Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

51 Cortic 00A.51 MPA synovial fluid concentration (ng / ml) Liquide synovial Sang Minutes Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794 Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active

52 Cortic 00A.52 Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto) 10 MP synovial fluid concentration (ng / ml) (Days)10 30 Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

53 Cortic 00A.53 Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire Méthylprednisolone acétate Dépomédrol® à 200mg in toto Autefage et al

54 Cortic 00A.54 Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation de cheval

55 Cortic 00A.55 CORTICOTHERAPIE intra-articulaire MP Immediately after administration 24h after administration MP MPA Disposition de la MPA dans une articulation

56 Cortic 00A Contrôle HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) Semaines Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794 Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une série de tests à lACTH On observe une diminution régulière de la réponse au test à l ACTH jusquà 4 semaines après ladministration de MPA et un retour à un statut surrénalien après un délai de 3 mois

57 Cortic 00A.57 Triamcinolone acétonide Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL ) Triamcinolone acétonide Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL ) susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France) L acétonide de triamcinolone (TA) nest pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone nest pas un métabolite de la TA.

58 Cortic 00A.58 Triamcinolone acétonide L acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC 50 =0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais). Lutilisation des corticoïdes par voie IA fait lobjet de débatsLutilisation des corticoïdes par voie IA fait lobjet de débats La TA est préférée à lacétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectricespropriétés chondroprotectrices

59 Cortic 00A.59 Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h) Ce délai a été retenu par la FEI

60 Cortic 00A.60 Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

61 Cortic 00A.61 Transport et distribution des corticoides Transcortine : cortisol, prednisolone Albumines : tous les corticoïdes

62 Cortic 00A.62 - Transcortine : spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité - Albumine : non spécifique faible affinité grande capacité Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques

63 Cortic 00A.63 Cortisolémie ng.ml 80 ng.ml 10 ng.ml Transcortine

64 Cortic 00A.64 - Transcortine et Albumine - Test de frénation impossible avec la prednisolone - Non- linéarité de la cinétique Albumine ex : DXM chez les bovins (70%) Prednisolone Autres corticoïdes CORTICOIDES de synthèse Fixation aux protéines plasmatiques

65 Cortic 00A.65 Evolution de la cortisolémie après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg / kg) VOIE IV VOIE IM HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res. HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui nest pas due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir de la transcortine et une redistribution

66 Cortic 00A.66 - Large : Vss : 1 à 3 l / kg - Pas d'accumulation préférentielle - Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires CORTICOIDES - Distribution

67 Cortic 00A.67 Métabolisme des corticoïdes (voir le cours de biochimie)

68 Cortic 00A.68 Corticoïdes de synthèse - Protection du noyau A ( 1-2, CH 3 en C 6 ) - En C 11 pour former une cétone Prednisone Prednisolone - En C 20 : Hydroxylation (réduction) par une 20 - hydroxydéhydrogénase CORTICOIDES - Métabolisme

69 Cortic 00A.69 Corticoïdes : élimination

70 Cortic 00A.70 CORTICOIDES - Elimination Urinaire Urine (2/3) Fèces (1/3) CORTICOIDES - Elimination

71 Cortic 00A.71 Corticoïdes dans les fèces Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez les animaux sauvages

72 Cortic 00A.72 Concentration (ng / ml) h Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921 Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg) Plasma Lait

73 Cortic 00A.73 Cortisol urinaire Diagnostic du syndrome de cushing Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mL Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing) Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637 chien sainchien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Rapport : cortisol/créatinine (x10 -6 )

74 Cortic 00A.74 CORTICOIDES et contrôle antidopage Cortisol –Administration directe ou via l'ACTH –Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage? Stress ou exercice ? nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour de déclarer un faux positif

75 Cortic 00A.75 CORTICOIDES et contrôle antidopage Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire –Esters hydrosolubles h –Esters retard : variable selon la technique analytique


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