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Tolérance des antirétroviraux Gestion des effets secondaires Cours IMEA/Fournier 14 Novembre 2006 Dr R.Landman.

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1 Tolérance des antirétroviraux Gestion des effets secondaires Cours IMEA/Fournier 14 Novembre 2006 Dr R.Landman

2 Grade 1 : effet secondaire mineur aucune mesure correctrice, ni hospitalisation. Grade 2 : effet secondaire modéré Mesures correctrices, pas dhospitalisation, ni arrêt du traitement. Grade 3 : effet secondaire sévère Traitements en milieu hospitalier, arrêt des molécules utilisées ou leur changement. Gestion des effets secondaires des ARV (ACTG )

3 Grade 4 : effet secondaire gravissime Engage le pronostic vital, traitements en soins intensifs, avec arrêt ou changement des ARV Grade 5 : effet secondaire mortel Evénement responsable directement ou indirectement du décès. Gestion des effets secondaires des ARV (ACTG ) suite

4 Table 5 Common ARV toxicities Hematological toxicity Drug-induced bone-marrow suppression, most commonly seen with AZT (anaemia, neutropaenia) Mitochondrial dysfunction Primarily seen with the NRTI drugs, including lactic acidosis, hepatic toxicity, pancreatitis, peripheral neuropathy, lipoatrophy, fat accumulation, myopathy osteopaenia Renal toxicity Nephrolithiasis commonly seen with IDV. Renal tubular dysfunction associated with TDF. Other metabolic abnormalities More common with PIs. Include hyperlipidaemia, insulin resistance and diabetes Allergic reactions Skin rashes and hypersensitivity reactions, more common with the NNRTI drugs but also seen with certain NRTI drugs, such as ABC and some PIs

5 Toxicités du traitement de première ligne et recommandations pour les substitutions ARV drug Common associated toxicitySuggested substitute ABCHypersensitivity reactionAZT or TDF or d4T DDI AZTSevere anaemia or neutropaenia Severe gastrointestinalintolerance TDF or d4T or ABC, DDI Lactic acidosisTDF or ABC d4T Lactic acidosis Lipoatrophy/metabolic syndrome TDF or ABC Peripheral neuropathyAZT or TDF or ABC

6 ARV drugCommon associated toxicitySuggested substitute TDFRenal toxicity (renal tubular dysfunction) AZT or ABC or d4T EFVPersistent and severe central nervous system toxicity NVP or TDF or ABC (or any PI) Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception) NVP or ABC 5or any PI) NVPHepatitisEFV or TDF or ABC (or any PI) Hypersensitivity reactionTDF or ABC (or any PI) Severe or life-theatening rash (Stevens-Johnson syndrome) Toxicités du traitement de première ligne etrecommandations pour les substitutions

7 Effets secondaires précoces

8 Effets secondaires des INRT * Anémie, neutropénie, thrombopénie * Hépatite * myalgies, myopathie * Pancréatite * Neuropathie * Réaction cutanée * Hyperuricémie * Néphropathie * Zidovudine (AZT) * Stavudine, didanosine, lamivudine * Zidovudine * Stavudine, didanosine, lamivudine * D4T, AZT, DDI,3TC * Abacavir * Didanosine * Ténofovir

9 Cytopathies mitochondriales * Acidose lactique. * Après traitement des femmes enceintes, nombreux cas observés chez les enfants - Cytopathies mitonchondriales : 8 cas - Encéphalopathies mortelles : 3 cas

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11 6-months and 12-months outcomes after HAART initiation in naive-patients who started HAART 6-months12-months Patients in cohort*, number4,042 1,969 Dead (%)10 %12 % Lost to follow-up (%)8 %11 % Tranfered out (%)1 %2 % Still in active follow-up (%)81 %74 % Gain in CD4, /mm 3 (median, IQR) +137 (+74 ; +215) +164 (+95; +248) Gain in BMI, Kg/m 2 (median, IQR) (+0.5; +3.6) (+0.7; +4.3) Gain in Hg, g/L (median, IQR) +16 (+5 ; +29) + 19 (+8; +30) Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report * Patients who started HAART at least 6 and 12 months before the 31st of July 2006, respectively

12 Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report First-line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* At least one drug discontinuation183 (12%)260 (16%)332 (10%) Second-line regimen AZT 3TC EFV-10%4% d4T 3TC EFV5%- d4T 3TC NVP4% - 2 NRTIs + 1 NNRTI, others3%2%1% Median time between HAART start and regimen modification (months) * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006

13 Drug discontinuation: Reasons Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * At least one drug discontinuation Reason for changing drug Drug intolerance49%59%64% Morbidity event **2%1%26% Pregnancy33%13%- Treatment failure1% 2% Out of stock13%24%8% Other2% - * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis

14 Symptomes déclarés par les patients sous AZT- 3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

15 Tolérance des INN Efavirenz.* Eruption cutanée * Trbles neuropsychiques - Sensation divresse - Sd dépressif * Hypertransaminasémie risk si co-infection VHB/VHC Névirapine.* Eruption cutanée+++ - Toxidermie - Syndrome de Stevens-Johnson, Lyell * Hypertransaminasémie risk si co-infection VHB/VHC

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18 Posologie et tolérance des IP Indinavir Crixivan* Cp200, 400mg Trbles digestifs sècheresse cutanée cristallisation urinaire bilirubine Nelfinavir Viracept* Cp 250mg Diarrhée Eruption cutanée Saquinavir HGC Invirase* Cp 200 mg Trbles digestifs Intensité faible ou modérée

19 Posologie et tolérance des IP Ritonavir Norvir* Gél 100mg. Trbles digestifs+++ Paresthésies péribuccales Lopinavir +RTV Kalétra* LPV133/33mg. Trbles digestifs,dlrs abdominales. chol, triglyc

20 Effets secondaires tardifs

21 Lipodystrophie et troubles métaboliques Lipodystrophie * Lipoatrophie perte graisse ss-cutanée * Lipohypertrophie accumulation de graisses * Forme mixte Troubles métaboliques * Hyperglycémie - glycémie à jeun> * Hypercholestérolémie - chol total> - chol ldl > - chol hdl< * Hypertriglycéridémie >

22 HIV-Associated Lipodystrophy Syndrome Changes in Fat Distribution Subcutaneous fat wasting Fat accumulation –Intra-abdominal fat –Localized Breast enlargement Buffalo hump Lipomata Limited data regarding differences between PI regimens

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27 Retentissement osseux

28 Hip TDM: bilateral avascular osteonecrosis of the femoral head stage II-III (FICAT)

29 Principales caractéristiques des inhibiteurs de fusion PrésentationPosologieEffets secondaires Enfuvirtide T20 Fuzéon* 90mg/ml 90mgX2/Jour en sous cutané Papule érythémateuse au site dinjection dans 95%

30 Effets secondaires chez les femmes enceintes

31 Effets secondaires chez la mère des HAART avec des INN * Effets secondaires plus fréquents chez la femme enceinte que chez la femme non enceinte * HAART avec NVP non recommandée chez la mère avec des CD4>250 cells/mm3 : risque de toxicité hépatique (OR~=12) survient au cours des 18 premières semaines (plus souvent dans le 6 premières semaines)

32 Toxicité hépatique symptomatique lié à la névirapine durant les six premières semaines de traitement avec un régime incluant la NVP Selon les CD4 à linitiation du traitement et selon le sexe (Boehringer-Ingelheim) CD4 à linitiation Fréquence 5,8% 2,2%

33 Effets secondaires liés à la NVP et au NFV Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 NevirapineNelfinavir Non enceinte Enceinte Non- enceinte Enceinte Effets secondaires(N=95)(N=58)P(N=91)(N=128)P Intolerance glucose5%9%0.427%30%0.001 Rash11%9%0.701% 0.80 Hépatite4%19%0.0034% 0.86 Glucose1%9%0.022%16%0.001 Comparaison de la toxicité chez 186 femmes enceintes et 186 femmes non enceintes dans 15 centres de santé en Allemagne Effets secondaires plus fréquents chez les femmes enceintes pour certains régimes

34 En Afrique : Peu de données disponibles Recommandation de mettre les femmes enceintes sous HAART en 2004 –Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART : (AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) : 7,8 % des femmes enceintes ont présenté des effets secondaires de grade 3 et 4 ayant nécessité un changement de traitement pendant la grossesse 51 jours en moyenne après le début du traitement –2 cas de toxicité hépatique de grade 4 –1 cas danémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3 –Cohorte DREAM (Palombi, CROI 2005) 6,3% de toxicité hépatique (n=606 femmes)

35 En Afrique : Peu de données disponibles Malawi (Bramson B, Toronto 2005) Femmes ayant des CD4>200/mm3 39 femmes sous AZT+3TC+NVP Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois 3 cas de toxicité hépatique sévère incluant un Syndrome de Stevens-Johnson et 1 cas de toxicité hépatique avec des manifestations cliniques

36 En résumé * Peu de données disponible chez la femme enceinte * Surveillance hépatique * Effets secondaires peuvent avoir des conséquences néfastes sur lissue des grossesses (prématurité et de petits poids).

37 Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC COMET : Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC –Principale raison du changement : simplification du schéma (86%) –Tous les patients VL < 400 Semaine 24 % VL < 50 : 59% 76% (P < 0,001) Améliorations significatives des lipides et des taux de Hb Ruane P, et al. EACS Extrait PE7.3/5. Variation par rapport à linclusion ZDV/3TC TDF/FTCValeur P Hémoglobine, Semaine 48, g/dl 0,6 (0,1, 1,2)< 0,001 ANC, Semaine 48, cellules/mm (-245, 1100)< 0,001 CT, Sem. 12, mg/dl-13 (-29, 1)< 0,001 LDL, Sem. 12, mg/dl-8 (-24, 8)0,01 HDL, Sem. 12, mg/dl-4 (-8, 2)< 0,001 TG, Sem. 12, mg/dl-12,5 (-60, 24)0,039

38 Impact du passage de d4T sur les lipides et la masse graisseuse Phase dextension en ouvert de 96 semaines de létude 903 –Données issues dun sous-groupe de patients recevant d4T pendant 144 semaines qui sont passés à des TDF en ouvert pendant 48 semaines Zhong L, et al. EACS Extrait PE9.3/5. Variation moyenne des lipides à jeun en Semaine 48 (mg/dl) TGCTLDLHDL Masse graisseuse totale moyenne (kg) 0 4,2 4,4 Sem. 96Sem. 144 Sem. 48 après changement P < 0,001 4,6 4,8 5,0 5,02 (n = 74) 4,60 (n = 74) d4TTDF

39 RAVE : Passage dun analogue de la thymidine à ABC ou TDF Patients déprimés avec lipoatrophie auto-décrite sous NRTI analogues de la thymidine 105 patients randomisés pour remplacer les TA par –Ténofovir, ou –Abacavir La masse graisseuse totale a augmenté de la même façon dans les deux bras sur 48 semaines Moyle G, et al. CROI Extrait 44LB. Variation de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g) MembreTroncGraisse totale TDF ABC Variation intragroupe de la masse graisseuse par rapport aux conditions à linclusion : TDF (P = 0,01), ABC (P = 0,001)

40 P = 0,97 Variation moyenne de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g) Tous les sujets ZDV à linclusion d4T à linclusion TDFABC n = Moyle G, et al. EACS Extrait PE9.3/2. RAVE : Facteurs prédictifs d'une faible réponse dans lamélioration de la masse graisseuse Facteurs associés à la variation absolue de la masse graisseuse (analyse multivariée) –Âge Par tranches de 5 ans supplémentaires : 103 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,07) –Analogue de la thymidine à linclusion ZDV à linclusion : 419 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,02)

41 Table 6 Guiding principles in the management of ARV drug toxicity 1.Determine the seriousness of the toxicity. 2.Evaluate concurrent medications and establish whether the toxicity is attributable to an ARV drug or drugs or to a non-ARV medication taken at the same time. 3.Consider other disease processes (e.g. viral hepatitis in an individual on ARV drugs who develops jaundice) because not all problems that arise during treatment are caused by ARV drugs. 4.Manage the adverse event according to severity. In general: Grade 4: Severe life-threatening reactions: Immediately discontinue all ARV drugs, manage the medical event (i.e. symptomatic and supportive therapy) and reintroduce ARV drugs using a modified regimen (i.e., with an ARV substitution for the offending drug) when the patient is stabilized. a Grade 3: Severe reactions: Substitute the offending drug without stopping ART. a Grade 2: Moderate reactions: Consider continuation of ART as long as feasible. If the patient does not improve on symptomatic therapy, consider single-drug substitutions. a Grade1: Mild reactions are bothersome but do not require changes in therapy. 5.Stress the maintenance of adherence despite toxicity for mild and moderate reactions. 6. If there is a need to discontinue ART because of life-threatening toxicity, all ARV drugs should be stopped until the patient is stabilized.

42 Table 7 Toxicities of first-line ARV and recommended drug substitutions First-line ARV drugMost frequent significant toxicity for the ARV drug Suggested first-line ARV drug substitution ABCHypersensitivity reactionAZT or TDF or d4T AZT Severe anaemia a or neutropaenia b Severe gastrointestinal intolerance c TDF or d4T or ABC Lactic acidosisTDF or ABC d d4T Lactic acidosis Lipoatrophy / metabolic syndrome e TDF or ABC d Peripheral neuropathyAZT or TDF or ABC TDFRenal toxicity (renal tubular dysfunction)AZT or ABC or d4T EFV Persistent and severe central nervous system toxicity f NVP or TDF or ABC Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception) NVP or ABC NVP HepatitisEFV or TDF or ABC Hypersensitivity reactionTDF or ABC or any PI h Severe or life-threatening rash (Stevens-Johnson syndrome) g TDF or ABC

43 AdverseEffect Major ARVs Recommendations Acute pancreatitisd4T and ddIDiscontinue ART. Give supportive treatment and laboratory monitoring. Resume ART with an NRTI with low pancreatic toxicity risk. AZT, ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity. DiarrheaddI (buffered formulation), NVF, LPV/r and SQV/r Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered. Drug eruptions (mild to severe, including Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis) NVP, EFV (rarely)In very mild cases, antihistamines and strict observation; there may be regression without need to change ART. If mild/moderate rash, non- progressing and without mucosal involvement or systemic signs, consider a single NNRTI substitution (i.e., from NVP to EFV). In moderate and severe cases, discontinue ART and give supportive treatment. After resolution, resume ART with 3 NRTI or 2 NRTI + PI regimens. Dyslipidemia, insulin resistance and hyperglycemia PIsConsider replacing the suspected PI by drugs with less risk of metabolic toxicity (e.g., NFV). Adequate diet, physical exercise and antilipemic drugs should be considered. GI intolerance, with taste changes, nausea, vomiting, abdominal pain and diarrhea. All ARVs (less frequent with d4T, 3TC, FTC and ABC) Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered. Hematological toxicities (particularly anemia and leucopenia) AZTIf severe (Hg<7 g% and /or ANC <750/mm3) replace by an ARV with minimal or no bone marrow toxicity (e.g. d4T, ABC or TDF) and consider blood transfusion. HepatitisAll ARVs (particularly with NVP and ritonavir boosted PIs) Intense elevations of ALT associated with clinical features were described with NVP; however, changes (of varying intensity) may be observed with all ARVs, mediated by different mechanisms. If ALT >5-fold the basal level, discontinue ART and monitor. After resolution, replace the drug most likely associated. Hyperbiliruubinemia (indirect)ATVGenerally asymptomatic, but can cause scleral icterus (without ALT elevations). Replace ATV for other PI. Hypersensitivity reaction with systemic respiratory,fever and without mucosal involvement. ABCDiscontinue ABC and do not restart. Symptomatic treatment. Reexposure may lead to a severe and potentially life-threatening reaction. Lactic acidosisAll NRTIs (particularly d4T and ddI) Discontinue ART and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending ITRN. ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity. Lipoatrophy and lipodystrophyAll NRTIs (particularly d4T) Early replacement of the suspected ARV drug (e.g., d4T for TDF or ABC). Consider esthetic treatment and physical exercises. Neuropsychiatric changes (sleep disturbances, depression, behavioral, concentration and personality changes) EFVUsually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment, if required. If previous psychiatric disturbance, there is a higher risk of more severe reaction. Effects may be enhanced by alcohol and other psychoactive drugs. Renal Toxicity (nephrolitiasis)IDVIf using IDV, interrupt IDV and offer hydration, laboratory monitoring and symptomatic treatment (50% recurrence rate). Consider replacing IDV for another PI. Renal Toxicity ( renal tubular dysfunction)TDFDiscontinue TDF and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending drug. Peripheral neuropathyd4T and ddIConsider replacement by an NRTI with minimal or no neurotoxicity (AZT, TDF or ABC). Symptomatic treatment should be considered.

44 Difficultés de gestion * Non disponibilité * Limites du diagnostic biologique * Renforcement des capacités


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