Tolérance des antirétroviraux Gestion des effets secondaires

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1 Tolérance des antirétroviraux Gestion des effets secondaires
Cours IMEA/Fournier 14 Novembre Dr R.Landman

2 Gestion des effets secondaires des ARV
(ACTG ) Grade 1: effet secondaire mineur aucune mesure correctrice, ni hospitalisation. Grade 2 : effet secondaire modéré Mesures correctrices, pas d’hospitalisation, ni arrêt du traitement. Grade 3 : effet secondaire sévère Traitements en milieu hospitalier, arrêt des molécules utilisées ou leur changement.

3 Gestion des effets secondaires des ARV
(ACTG ) suite Grade 4: effet secondaire gravissime Engage le pronostic vital, traitements en soins intensifs, avec arrêt ou changement des ARV Grade 5 : effet secondaire mortel Evénement responsable directement ou indirectement du décès.

4 Table 5 Common ARV toxicities
Hematological toxicity Drug-induced bone-marrow suppression, most commonly seen with AZT (anaemia, neutropaenia) Mitochondrial dysfunction Primarily seen with the NRTI drugs, including lactic acidosis, hepatic toxicity, pancreatitis, peripheral neuropathy, lipoatrophy, fat accumulation, myopathy osteopaenia Renal toxicity Nephrolithiasis commonly seen with IDV. Renal tubular dysfunction associated with TDF. Other metabolic abnormalities More common with PIs. Include hyperlipidaemia, insulin resistance and diabetes Allergic reactions Skin rashes and hypersensitivity reactions, more common with the NNRTI drugs but also seen with certain NRTI drugs, such as ABC and some PIs

5 Toxicités du traitement de première ligne et recommandations pour les substitutions
ARV drug Common associated toxicity Suggested substitute ABC Hypersensitivity reaction AZT or TDF or d4T DDI AZT Severe anaemia “or neutropaenia” Severe gastrointestinalintolerance TDF or d4T or ABC, DDI Lactic acidosis TDF or ABC d4T Lipoatrophy/metabolic syndrome Peripheral neuropathy AZT or TDF or ABC

6 Toxicités du traitement de première ligne etrecommandations pour les substitutions
ARV drug Common associated toxicity Suggested substitute TDF Renal toxicity (renal tubular dysfunction) AZT or ABC or d4T EFV Persistent and severe central nervous system toxicity NVP or TDF or ABC (or any PI) Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception) NVP or ABC 5or any PI) NVP Hepatitis EFV or TDF or ABC (or any PI) Hypersensitivity reaction TDF or ABC (or any PI) Severe or life-theatening rash (Stevens-Johnson syndrome)

7 Effets secondaires précoces

8 Effets secondaires des INRT
* Anémie, neutropénie, thrombopénie * Hépatite * myalgies, myopathie * Pancréatite * Neuropathie * Réaction cutanée * Hyperuricémie * Néphropathie * Zidovudine (AZT) * Stavudine, didanosine, lamivudine * Zidovudine * D4T, AZT, DDI,3TC * Abacavir * Didanosine * Ténofovir

9 Cytopathies mitochondriales
* Acidose lactique. * Après traitement des femmes enceintes, nombreux cas observés chez les enfants - Cytopathies mitonchondriales : 8 cas - Encéphalopathies mortelles : cas

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11 6-months and 12-months outcomes after HAART initiation in naive-patients who started HAART
Patients in cohort*, number 4,042 1,969 Dead (%) 10 % 12 % Lost to follow-up (%) 8 % 11 % Tranfered out (%) 1 % 2 % Still in active follow-up (%) 81 % 74 % Gain in CD4, /mm3 (median, IQR) (+74 ; +215) (+95; +248) Gain in BMI, Kg/m2 (median, IQR) + 1.9 (+0.5; +3.6) + 2.1 (+0.7; +4.3) Gain in Hg, g/L (median, IQR) +16 (+5 ; +29) + 19 (+8; +30) * Patients who started HAART at least 6 and 12 months before the 31st of July 2006, respectively Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

12 Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen
AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%) Second-line regimen - 10% 4% 5% 2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1% Median time between HAART start and regimen modification (months) 3.8 9.7 2.2 Comment: these are the regimen modifications during the overall follow-up in the programme. Of note, in the August 2006 database the median time on HAART is 6.3 months (IQR ). * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006 Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

13 Drug discontinuation: Reasons
First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 260 332 Reason for changing drug Drug intolerance 49% 59% 64% Morbidity event ** 2% 1% 26% Pregnancy 33% 13% - Treatment failure Out of stock 24% 8% Other Comment: A significant proportion of drug modification is not due to drug intolerance: see pregnancy in patients with EFV, and TB in patients with NVP. * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

14 Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

15 Tolérance des INN Efavirenz. * Eruption cutanée
* Trbles neuropsychiques - Sensation d’ivresse - Sd dépressif * Hypertransaminasémie risk  si co-infection VHB/VHC Névirapine. * Eruption cutanée+++ - Toxidermie - Syndrome de Stevens-Johnson, Lyell

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18 Posologie et tolérance des IP
Indinavir Crixivan* Cp200, 400mg Trbles digestifs sècheresse cutanée cristallisation urinaire  bilirubine Nelfinavir Viracept* Cp 250mg Diarrhée Eruption cutanée Saquinavir HGC Invirase* Cp 200 mg Intensité faible ou modérée

19 Posologie et tolérance des IP
Ritonavir Norvir* Gél 100mg. Trbles digestifs+++ Paresthésies péribuccales Lopinavir +RTV Kalétra* LPV133/33mg. Trbles digestifs ,dlrs abdominales. chol , triglyc

20 Effets secondaires tardifs

21 Lipodystrophie et troubles métaboliques
* Lipoatrophie perte graisse ss-cutanée * Lipohypertrophie accumulation de graisses * Forme mixte Troubles métaboliques * Hyperglycémie - glycémie à jeun> * Hypercholestérolémie - chol total> - chol ldl > - chol hdl< * Hypertriglycéridémie >

22 HIV-Associated ‘Lipodystrophy Syndrome’
Changes in Fat Distribution Subcutaneous fat wasting Fat accumulation Intra-abdominal fat Localized Breast enlargement Buffalo hump Lipomata Limited data regarding differences between PI regimens Top left and right and bottom left 53 year old man; HIV infected since at least 1987 Received AZT + 3TC Later added IDV; 19 months of PI therapy Bottom right 34 year old man; HIV infected since 1993 Received AZT in 1993 Added 3TC and IDV in April and June 1996 Buffalo hump observed in December 1996

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27 Retentissement osseux

28 Hip TDM: bilateral avascular osteonecrosis of the femoral head
stage II-III (FICAT)

29 Principales caractéristiques des inhibiteurs de fusion
Présentation Posologie Effets secondaires Enfuvirtide T20 Fuzéon* 90mg/ml 90mgX2/Jour en sous cutané Papule érythémateuse au site d’injection dans 95%

30 Effets secondaires chez les femmes enceintes

31 Effets secondaires chez la mère des HAART avec des INN
* Effets secondaires plus fréquents chez la femme enceinte que chez la femme non enceinte * HAART avec NVP non recommandée chez la mère avec des CD4>250 cells/mm3 : risque de toxicité hépatique (OR~=12) survient au cours des 18 premières semaines (plus souvent dans le 6 premières semaines)

32 Toxicité hépatique symptomatique lié à la névirapine durant les six premières semaines de traitement avec un régime incluant la NVP Selon les CD4 à l’initiation du traitement et selon le sexe (Boehringer-Ingelheim) CD4 à l’initiation Fréquence ,8% ,2%

33 Effets secondaires plus fréquents chez les femmes enceintes
Effets secondaires liés à la NVP et au NFV Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 Comparaison de la toxicité chez 186 femmes enceintes et 186 femmes non enceintes dans 15 centres de santé en Allemagne Nevirapine Nelfinavir Non enceinte Enceinte Non-enceinte Effets secondaires (N=95) (N=58) P (N=91) (N=128) Intolerance glucose 5% 9% 0.42 7% 30% 0.001 Rash 11% 0.70 1% 0.80 Hépatite 4% 19% 0.003 0.86 Glucose 0.02 2% 16% Effets secondaires plus fréquents chez les femmes enceintes pour certains régimes

34 En Afrique : Peu de données disponibles
Recommandation de mettre les femmes enceintes sous HAART en 2004 Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART : (AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) : 7,8 % des femmes enceintes ont présenté des effets secondaires de grade 3 et 4 ayant nécessité un changement de traitement pendant la grossesse 51 jours en moyenne après le début du traitement 2 cas de toxicité hépatique de grade 4 1 cas d’anémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3 Cohorte DREAM (Palombi, CROI 2005) 6,3% de toxicité hépatique (n=606 femmes)

35 En Afrique : Peu de données disponibles
Malawi (Bramson B, Toronto 2005) Femmes ayant des CD4>200/mm3 39 femmes sous AZT+3TC+NVP Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois 3 cas de toxicité hépatique sévère incluant un Syndrome de Stevens-Johnson et 1 cas de toxicité hépatique avec des manifestations cliniques

36 En résumé * Peu de données disponible chez la femme enceinte
* Surveillance hépatique * Effets secondaires peuvent avoir des conséquences néfastes sur l’issue des grossesses (prématurité et de petits poids).

37 Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC
COMET : Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC Principale raison du changement : simplification du schéma (86%) Tous les patients VL < 400 Semaine 24 % VL < 50 : 59% → 76% (P < 0,001) Améliorations significatives des lipides et ↑ des taux de Hb Variation par rapport à l’inclusion ZDV/3TC → TDF/FTC Valeur P Hémoglobine, Semaine 48, g/dl 0,6 (0,1, 1,2) < 0,001 ANC, Semaine 48, cellules/mm3 265 (-245, 1100) CT, Sem. 12, mg/dl -13 (-29, 1) LDL, Sem. 12, mg/dl -8 (-24, 8) 0,01 HDL, Sem. 12, mg/dl -4 (-8, 2) TG, Sem. 12, mg/dl -12,5 (-60, 24) 0,039 3TC, lamivudine ; ANC, numération absolue de neutrophiles ; FTC, emtricitabine ; HDL, cholestérol à lipoprotéines de haute densité ; LDL, cholestérol à lipoprotéines de faible densité ; TC, cholestérol total ; TDF, ténofovir ; TG, triglycérides ; ZDV, zidovudine. Une étude examinant les effets du passage de zidovudine/lamivudine à ténofovir/emtricitabine a révélé des améliorations significatives des taux de lipides et d’hémoglobine en semaines 12 et 48 après le passage, respectivement. L’amélioration a été observée dans tous les paramètres lipidiques, avec des réductions du cholestérol total, du cholestérol à lipoprotéines de faible densité et des triglycérides. Cependant, il convient de noter que cette étude n’était pas une comparaison randomisée entre le passage ou la poursuite de zidovudine/lamivudine, et la raison du changement était la préférence du patient. Même si cette étude n’est pas aussi révélatrice qu'un essai contrôlé randomisé, ces données sont consistantes avec celles observées dans les essais randomisés. Raison du changement : Simplification du schéma, 86% Événement indésirable lié à ZDV/3TC, 6% Simplification et toxicité, 8% Pour de plus amples informations, rendez-vous sur : Ruane P, et al. EACS Extrait PE7.3/5.

38 Impact du passage de d4T sur les lipides et la masse graisseuse
Phase d’extension en ouvert de 96 semaines de l’étude 903 Données issues d’un sous-groupe de patients recevant d4T pendant 144 semaines qui sont passés à des TDF en ouvert pendant 48 semaines Variation moyenne des lipides à jeun en Semaine 48 (mg/dl) TG CT LDL HDL -80 -60 -40 -20 -72 -38 -16 -1 Masse graisseuse totale moyenne (kg) 4,2 4,4 Sem. 96 Sem. 144 Sem. 48 après changement P < 0,001 4,6 4,8 5,0 5,02 (n = 74) 4,60 d4T TDF DEXA, absorptiométrie biphotonique à rayons X ; d4T, stavudine ; HDL, cholestérol à lipoprotéines de haute densité ; LDL, cholestérol à lipoprotéines de faible densité ; TC, cholestérol total ; TDF, ténofovir ; TG, triglycérides. L’étude GS903 était l'essai de Phase III destiné à l’AMM de ténofovir, qui comparait un traitement à base de ténofovir et un traitement à base de stavudine. Des données ont été présentées dans le cadre de la conférence de la European AIDS Clinical Society. Ces données étaient issues de la phase d’extension de cette étude menée en ouvert pendant 96 semaines pour les patients ayant choisi de remplacer le ténofovir au bout de 144 semaines (3 ans) par un schéma à base de stavudine. Le passage au ténofovir était associé à une amélioration significative des triglycérides et du cholestérol total (schéma de gauche), et à une augmentation de la masse graisseuse totale mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (schéma de droite). En effet, la quantité de graisse perdue la dernière année de traitement par stavudine a été reprise l’année suivante sous traitement par ténofovir. Ces données continuent d’indiquer que les effets indésirables des nucléosides analogues de la thymidine sur la masse graisseuse et les paramètres métaboliques sont réversibles lorsque ces médicaments sont arrêtés. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur : Zhong L, et al. EACS Extrait PE9.3/5.

39 RAVE : Passage d’un analogue de la thymidine à ABC ou TDF
Patients déprimés avec lipoatrophie auto-décrite sous NRTI analogues de la thymidine 105 patients randomisés pour remplacer les TA par Ténofovir, ou Abacavir La masse graisseuse totale a augmenté de la même façon dans les deux bras sur 48 semaines 1200 TDF 1061 ABC 1046 1000 791 800 Variation de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g) 600 522 393 400 316 ABC, abacavir ; DEXA, absorptiométrie biphotonique à rayons X ; TA, analogue de la thymidine ; TDF, ténofovir. L’étude d’évaluation randomisée de Viread/abacavir (RAVE) a examiné le remplacement d’un analogue de la thymidine par un analogue de la nucléoside ou de la nucléotide alternatif. Dans cette étude, des patients présentant une lipoatrophie auto-décrite ont été randomisés pour remplacer leur analogue de la thymidine (stavudine ou zidovudine) soit par de l’abacavir, soit par du ténofovir. Les deux stratégies étaient associées à des augmentations similaires de la masse graisseuse totale ; aucune différence significative n’a été observée entre les groupes de traitement, ce qui indique que l’abacavir et le ténofovir représentent tous deux une alternative raisonnable chez les patients présentant une perte graisseuse associée aux analogues de la thymidine. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur : 200 Membre Tronc Graisse totale Variation intragroupe de la masse graisseuse par rapport aux conditions à l’inclusion : TDF (P = 0,01), ABC (P = 0,001) Moyle G, et al. CROI Extrait 44LB.

40 Variation moyenne de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g)
RAVE : Facteurs prédictifs d'une faible réponse dans l’amélioration de la masse graisseuse Facteurs associés à la variation absolue de la masse graisseuse (analyse multivariée) Âge Par tranches de 5 ans supplémentaires : 103 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,07) Analogue de la thymidine à l’inclusion ZDV à l’inclusion : 419 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,02) TDF ABC 600 529 P = 0,97 500 393 400 357 316 Variation moyenne de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g) 300 ABC, abacavir ; DEXA, absorptiométrie biphotonique à rayons X ; d4T, stavudine ; TDF, ténofovir ; ZDV, zidovudine. Une analyse des facteurs affectant le degré d'amélioration de la masse graisseuse dans l’étude RAVE a été présentée dans le cadre de la Conférence européenne sur le SIDA et a révélé des résultats inattendus. Tout d’abord, l’analyse a révélé que les patients âgés présentaient une récupération de la masse graisseuse inférieure aux patients jeunes. Ces résultats sont consistants avec les données par cohorte qui suggéraient que la lipoatrophie était pire chez les patients âgés. L’autre résultat intéressant était que les patients ayant reçu de la zidovudine avant le passage au ténofovir ou l’abacavir étaient moins propices à une récupération de la masse graisseuse que les patients ayant reçu de la stavudine à l’inclusion. Il n’existe aucune raison biologique évidente à cette différence pour le moment ; toutefois, elle suggère une différence entre les analogues de la thymidine qu’il conviendrait d’évaluer dans des études futures. Facteurs pris en compte dans une analyse multivariée : groupe de randomisation, âge, sexe, groupe à risque, groupe ethnique, taux de cellules CD4+ à l’inclusion, taux de cellules CD4+ au nadir, statut CDC, masse graisseuse à l’inclusion, analogue de la thymidine à l’inclusion, nombre d’antirétroviraux préalablement reçus, durée du traitement, poids à la randomisation et utilisation d’IP ou de NNRTI comme troisième agent du schéma. 210 200 100 66 n = 49 44 12 16 37 28 Tous les sujets ZDV à l’inclusion d4T à l’inclusion Moyle G, et al. EACS Extrait PE9.3/2.

41 Table 6 Guiding principles in the management of ARV drug toxicity
Determine the seriousness of the toxicity. Evaluate concurrent medications and establish whether the toxicity is attributable to an ARV drug or drugs or to a non-ARV medication taken at the same time. Consider other disease processes (e.g. viral hepatitis in an individual on ARV drugs who develops jaundice) because not all problems that arise during treatment are caused by ARV drugs. Manage the adverse event according to severity. In general: Grade 4: Severe life-threatening reactions: Immediately discontinue all ARV drugs, manage the medical event (i.e. symptomatic and supportive therapy) and reintroduce ARV drugs using a modified regimen (i.e., with an ARV substitution for the offending drug) when the patient is stabilized. a Grade 3: Severe reactions: Substitute the offending drug without stopping ART.a Grade 2: Moderate reactions: Consider continuation of ART as long as feasible. If the patient does not improve on symptomatic therapy, consider single-drug substitutions.a Grade1: Mild reactions are bothersome but do not require changes in therapy. Stress the maintenance of adherence despite toxicity for mild and moderate reactions. 6. If there is a need to discontinue ART because of life-threatening toxicity, all ARV drugs should be stopped until the patient is stabilized.

42 Table 7 Toxicities of first-line ARV and recommended drug substitutions
First-line ARV drug Most frequent significant toxicity for the ARV drug Suggested first-line ARV drug substitution ABC Hypersensitivity reaction AZT or TDF or d4T AZT Severe anaemia a or neutropaenia b Severe gastrointestinal intolerance c TDF or d4T or ABC Lactic acidosis TDF or ABC d d4T Lipoatrophy / metabolic syndrome e Peripheral neuropathy AZT or TDF or ABC TDF Renal toxicity (renal tubular dysfunction) AZT or ABC or d4T EFV Persistent and severe central nervous system toxicity f NVP or TDF or ABC Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception) NVP or ABC NVP Hepatitis EFV or TDF or ABC TDF or ABC or any PIh Severe or life-threatening rash (Stevens-Johnson syndrome) g TDF or ABC

43 AdverseEffect Major ARVs Recommendations Acute pancreatitis
AdverseEffect Major ARVs Recommendations Acute pancreatitis d4T and ddI Discontinue ART. Give supportive treatment and laboratory monitoring. Resume ART with an NRTI with low pancreatic toxicity risk. AZT, ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity. Diarrhea ddI (buffered formulation), NVF, LPV/r and SQV/r Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered. Drug eruptions (mild to severe, including Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis) NVP, EFV (rarely) In very mild cases, antihistamines and strict observation; there may be regression without need to change ART. If mild/moderate rash, non- progressing and without mucosal involvement or systemic signs, consider a single NNRTI substitution (i.e., from NVP to EFV). In moderate and severe cases, discontinue ART and give supportive treatment. After resolution, resume ART with 3 NRTI or 2 NRTI + PI regimens. Dyslipidemia, insulin resistance and hyperglycemia PIs Consider replacing the suspected PI by drugs with less risk of metabolic toxicity (e.g., NFV). Adequate diet , physical exercise and antilipemic drugs should be considered. GI intolerance, with taste changes, nausea, vomiting, abdominal pain and diarrhea. All ARVs (less frequent with d4T, 3TC, FTC and ABC) Hematological toxicities (particularly anemia and leucopenia) AZT If severe (Hg<7 g% and /or ANC <750/mm3) replace by an ARV with minimal or no bone marrow toxicity (e.g. d4T, ABC or TDF) and consider blood transfusion. Hepatitis All ARVs (particularly with NVP and ritonavir boosted PIs) Intense elevations of ALT associated with clinical features were described with NVP; however, changes (of varying intensity) may be observed with all ARVs, mediated by different mechanisms. If ALT >5-fold the basal level, discontinue ART and monitor. After resolution, replace the drug most likely associated. Hyperbiliruubinemia (indirect) ATV Generally asymptomatic, but can cause scleral icterus (without ALT elevations). Replace ATV for other PI. Hypersensitivity reaction with systemic respiratory,fever and without mucosal involvement. ABC Discontinue ABC and do not restart. Symptomatic treatment. Reexposure may lead to a severe and potentially life-threatening reaction. Lactic acidosis All NRTIs (particularly d4T and ddI) Discontinue ART and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending ITRN. ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity. Lipoatrophy and lipodystrophy All NRTIs (particularly d4T) Early replacement of the suspected ARV drug (e.g., d4T for TDF or ABC). Consider esthetic treatment and physical exercises. Neuropsychiatric changes (sleep disturbances, depression, behavioral, concentration and personality changes) EFV Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment, if required. If previous psychiatric disturbance, there is a higher risk of more severe reaction. Effects may be enhanced by alcohol and other psychoactive drugs. Renal Toxicity (nephrolitiasis) IDV If using IDV, interrupt IDV and offer hydration, laboratory monitoring and symptomatic treatment (50% recurrence rate). Consider replacing IDV for another PI. Renal Toxicity ( renal tubular dysfunction) TDF Discontinue TDF and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending drug. Peripheral neuropathy Consider replacement by an NRTI with minimal or no neurotoxicity (AZT, TDF or ABC). Symptomatic treatment should be considered.

44 Difficultés de gestion
* Non disponibilité * Limites du diagnostic biologique * Renforcement des capacités