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G.LAMBLIN P.MATHEVET V.REMY HPV vulvo vaginal HFME LYON - Bron.

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1 G.LAMBLIN P.MATHEVET V.REMY HPV vulvo vaginal HFME LYON - Bron

2 Lésions vulvaires et vaginales en France 2006 données PMSI (France) database registre épidémiologie 1219 cancer vulvaire701 cancer vagin 623 VIN (89% vin 3)244 VIN (71% vain 3) 65% milieu hospitalier / 35% clinique HPV vulvo vaginal 40% Cancer vulvaire et 70% Cancer vaginal : HPV

3 Number of stays (% as primary diagnosis) Number of patients (low estimate)* Number of patients hospitalized in day hospital** setting 48h (%) Number of patients from public sector (%) Number of patients (corrected estimate)* Vulvar cancer1478 (84) (27,4)815 (66.8)1237 Vulvar dysplasia Mild (VIN1)65 (100)5954 (83,1)33 (55.9)- Moderate (VIN2) (VIN1) (VIN2) 60 (97)5441 (68,3)40 (74.1)- Severe (VIN3) 99 (99)91257 (50,2)71 (78.0)- Vulvar CIS411 (99) (62.0)- VIN undetermined66 (97)6437 (57.8)- Vaginal cancer903 (42) (37,1)467 (66.6)728 Vaginal dysplasia Mild (VaIN1)63 (98)6151 (81,0)25 (41.0)- Moderate (VaIN2)55 (100)5145 (81,8)30 (58.8)- Severe (VaIN3)43 (100)4161 (52,6)19 (46.3)- Vaginal CIS70 (99)6143 (70.5)- VAIN undetermined37 (100)3022 (73.3)-

4 Age distribution for low-grade vulvar intraepithelial neoplasia (VIN1), high- grade VIN (VIN2, VIN3, or carcinoma in situ) and vulvar cancer

5 Age distribution for low-grade vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN1), high-grade VaIN (VaIN2, VaIN3, or carcinoma in situ) and vaginal cancer

6 Mme C. agée de 60 ans sous THS a bénéficié dune conisation à lanse diathermique en 2002 pour une CIN2 puis dune hystérectomie en 2004 récidive (CIN 3 exérèse in sano) Faut-il proposer une surveillance et quel type ?

7 Quelle type de surveillance ? Pas de surveillance ? Frottis tout les 5ans ? Frottis tout les 3 ans ? Frottis à 6 mois puis tout les ans +/- colposcopie ? Test de Schiller annuel ?

8 Frottis après hystérectomie hystérectomies / an dont 80 % pour lésion bénigne 0,5/ par an pour VAIN ou lésion invasive 1 cancer du vagin pour 100 cancers du col dont 75 % sont HPV + 5% de VAIN ou néo du vagin après hystérectomie pour CIN (idem récidive après conisation in sano)

9 Frottis après hystérectomie pour dysplasie cervicale Frottis moins « performant » que pour le col ? - faux négatifs (lésions kératinisées) - lésions du tiers inférieurs du vagin moins accessibles - faux positif fv « ASCUS » Frottis et /ou test de SCHILLER ? A quelle fréquence et pendant quelle durée?

10 Surveillance après conisation Recommandations de l ANAES (2002)- premier contrôle entre 3 et 6 mois par frottis + colposcopie +/- biopsies dirigées et/ou curetage endocervical - si FCV normaux : répéter dans un délais de 6 mois à 1 an puis surveillance cytologique annuelle

11 La patiente a bénéficié dun frottis de type HSIL Que faut il lui proposer ? - Frottis à 6 mois - colposcopie - vulvoscopie (10 % de VIN associée si VAIN)

12 Colposcopie Difficile - vagin vu en enfilade - replis du vagin - gêné par les valves Lésions au niveau du 1/3 supérieur dans 90% des cas et multifocale dans 50% des cas

13

14 SP

15 A ACETIQUE

16 LUGOL

17

18 Que proposer à notre patiente Surveillance? VAIN 3 précurseur probable du cancer avec 20 % de néo invasif à 3 ans

19 Que proposer à notre patiente Application de 5FU (EFUDIX) ou imiquinod 5 %(ALDARA)? effets secondaires pouvant limiter la compliance aux traitement (femmes ménopausées) 20 à 90 % de succès _ Aldara pour lésion HPV +

20 Que proposer à notre patiente Vaporisation laser ? - précis en surface (marge de 3 mm ) et en profondeur (1,5 mm) - anesthésie locale possible - peu deffet secondaire - 50 à75 % de succès - pas danalyse histologique - difficile dans les angles (association avec anse ) Ultracision ?

21 Que proposer à notre patiente Résection à lanse diathermique? - Rapide,précis en surface,en profondeur? - Contrôle histologique - Difficile si lésion étendu - Risque vessie++ et rectum (anesthésie générale)

22 Que proposer à notre patiente « Colpectomie » partielle? Meilleur taux de succès (80 à 90 %) Diagnostique histologique de meilleur qualité (7 à 28 % de lésions invasive) Morbidité (plaie de vessie, rectum) Raccourcissement du vagin,sténose…

23 Conclusion Frottis (intérêt de la recherche virale ? ) Colposcopie Biopsie

24

25 Dysplasie vulvaire VIN Anomalies cytologiques et architecturales localisées à épithélium Incidence : 2 à 3 / femmes Pathologie en croissance : 400% / 30 ans usa IST, HPV 16 (50 à 90%) Femme jeune - Jone (2005), moy : 50 ans /1980 / 39 ans Taux cancer vulvaire sur une VIN classique varie de 3 à 7% (4%) et augmente en labsence de traitement

26 1.« VIN » classiques. Lésions de haut grade HPV induites (90% -akerman). Histologie : Dysplasies sévères (atypies, mitoses) étagées demblée sur toute hauteur de lépithélium associé HPV16 (srodon). Diffèrent par aspects cliniques, évolution, traitement 2. « VIN » différenciées. Lésions HPV négatives. Histologie : Atypies cantonnées aux couches basales sur dermatose préexistante : lichen scléreux atrophique ou hyperplasique Sideri M, squamous vulvar intraepithelial neoplasia : 2004 modified terminology, ISSVD vulvar oncology subcommittee. Dysplasie vulvaire

27 m. de Bowen Papulose bowenoïde VIN confluente VIN classiques la même image histologique …

28 Maladie de Bowen vulvaire Syn: erythroplasie de Queyrat Syn: VIN « classique » Carcinome in situ Après 50 ans, MP Rôle des HPV HPV 16, 18, 31, 33, 39, 53

29 Traitement Maladie de Bowen Papulose bowenoide Vin confluente Chirurgie Excérése locale complète mais limitée vulvectomie partielle superficielle Marge 5 mm Autoplasties locales : Greffes cutanées minces Aldara (imiquimod) Photothérapie dynamique Conservateur Immuno modulateur Topiques locaux Imiquimod Podophylline Vaporisation Laser après biopsie Surveillance prolongée Conservateur Laser co2 EFUDIX 5 FU Rétinoide IFN Aldara Chirurgical Conservateur Vulvectomie Surveillance prolongée +++ Vaccination ?

30 Le plus svt intra épithélial si marge + : 46% à 50% [modesit n = 73, jone n = 405] si marge - : 15% à 17% Étude de Jones / n = 405 VIN classique traitées (exérèse, laser) 3.8% (moy 42 ans) développé un carcinome épidermoïde vulvaire, perianal ou uretral….tardivement ! 2% carcinomes : zone initialement traitée : délais moyen 2.4 ans 1.8% développé sur un nouveau « champ de cancérisation » (vulve, anus, urètre) délai moyen de 13.5 ans Jones RW. Vulvar intraepithelial neoplasia. Aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol 2005;106: Van seters M. Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on enough evidence ? A systematic review of 3322 published patients. Gynecol Oncol 2005;97: Récidive VIN ?

31 Facteurs de risque de récidive ? - Multifocalité (difficulté pour réaliser une éxcérèse complète) - Qualité des berges dexérèse - Type de traitement : laser - Age (discuté, jeune âge, Jones âge pas influencé le risque de transformation) Pas augmentation risque récidive (Jones 2005) tabac et pathologie cervico-vaginale atcd RTE pelvienne immunosupression, HPV ? association avec lésion néoplasique multicentrique

32 HPV Muqueux TYPES VIRAUX les plus fréquents Autres TYPES VIRAUX MALADIES ASSOCIEES AUX TYPES VIRAUX Types de bas risque 6, 11 42, 43, 44, 55 90% des verrues génitales 1 Lésions cervicales CIN 1 (4 to 30%) 2, 3 Papillomatose laryngée Tumeurs de Buschke- Löwenstein Types de haut risque 16, 18 31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68 70% des cancers du col de lutérus 4, 5 Lésions cervicales CIN 1 (21%) 2 Carcinomes du pénis, vulve, vagin, anus Condylomes plats, maladie de Bowen 1) Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001;11:598–603); 2) Clifford GM abstract st International Papillomavirus Conference 2004; 3) Koutsky L The American Journal of Medicine ;102,3-8, 1997; 4) Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, ) Bosch X Journ National Cancer Instit Monogr 31, 3-13, 2003

33 Avis du CTV et du CSHPF du 9 mars 2007 relatif à la vaccination contre les papillomavirus humains 6, 11, 16, 18 « Le CTV et CSHPF Recommandent, dans la perspective de la prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus ainsi que de la prévention des condylomes vulvaires, la vaccination des jeunes filles de 14 ans, afin de protéger les jeunes filles avant qu'elles ne soient exposées au risque de l'infection HPV Recommandent que le vaccin soit également proposé aux jeunes filles et jeunes femmes de 15 à 23 ans qui nauraient pas eu de rapports sexuels ou au plus tard, dans l'année suivant le début de la vie sexuelle (proposition qui pourrait être faite à loccasion dune primo- prescription de contraception, d'un recours à une pilule du lendemain, d'une consultation pour tout autre motif.) »

34 34 Vaccination des ans, une couverture à renforcer +++ Couverture vaccinale = nb patientes sous Gardasil / nb filles totales de la tranche dage

35 35 Nouvelles données cliniques Des indications modifiées De nouvelles données defficacité Bilan de tolérance

36 Gardasil: des indications thérapeutiques complétées (juil 08) Gardasil est un vaccin pour la prévention des lésions génitales précancéreuses du col de l'utérus, de la vulve du vagin des cancers du col de l'utérus des verrues génitales externes (condylomes acuminés) du HPV 6, 11, 16 et 18 L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans. Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

37 Prévention du cancer du col et des lésions précancéreuses cervicales (CIN 2/3 et AIS) dues aux HPV ciblés Gardasil® Population sensible Per Protocol - Suivi moyen 3ans Vaccin (n=10291) Placebo (n=10292) Efficacité % (IC à 95%) nCasn CIN2/3 ou AIS à HPV16/ (93-100) Type dHPV HPV (92-100) HPV (78-100) Cas pour 100 personnes-années à risque. Les sujets sont comptés une fois par ligne. Un sujet peut apparaître sur plus dune ligne The Future II Study Group Lancet 2007;369: AMM 2008: « Gardasil est efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. »

38 Prévention dautres pathologies génitales HPV induites GARDASIL (n=7811) Placebo (n=7785) Efficacit é (IC 95%) VIN 2/3 ou VaIN 2/3 associ é s à HPV 16 ou % (72 – 100) VIN 2/3 associ é s à HPV 16 ou % (42 – 100) VaIN 2/3 associ é s à HPV 16 ou % (31 – 100) Population sensible Per Protocole - Suivi moyen 3 ans Joura EA et al. Lancet 2007;369: et RCP AMM 2008: Efficacité en prévention des lésions précancéreuses de la vulve et du vagin (VIN2/3 et des VaIN 2/3)

39 Enjeux médico-économique de la vaccination Qualité de la protection Intensité de la séroconversion dans population cible Durée de la séroconversion Bénéfice individuel Efficacité clinique Tolérance Bénéfice de santé publique Coût-efficacité dépends des cohortes ciblées Dépend de la qualité et durée defficacité+++ Dépend de la nécessité dun rappel+++

40 Indicateurs en Pharmaco-économie Les indicateurs defficacité sont divers : Immunogenicité, Taux de réponse, Taux de protection….. Les indicateurs de type Pharmaco-éco sont divers : Coût du traitement Coût patient traité Coût par vie sauvée Coût par année de vie sauvée Coût par QALY (Quality Adjusted Life Years

41 Analyse cout efficacité (modélisation) Paramètres de la Vaccination : France Programme National de vaccination ciblant les filles de 12 ans Maintien du programme de d é pistage actuel Hypoth è se de prix du vaccin: prix public (= 80 /dose pour la s é curit é sociale ) Couverture Vaccinale: 80% Efficacit é Vaccinale : 100% contre les infections dues à HPV 6,11, 16 et 18 Dur é e de protection: vie enti è re (et 20 ans) Le modèle intègre une réduction de 35% des CIN 1, 55% des CIN 2-3 et 70% des cancers Donn é es Conservatives ne prenant pas en compte les r é sultats de l é tude EDITH

42 174 million 174 million 36 million 36 million 44 million 44 million Cancer Cervical (1ere année) Traitements (couts hospitaliers seuls) Traitements (couts hospitaliers seuls) Dépistage Visites Visites Tests Tests Suivi Suivi Verrues génitales (femmes et hommes) Visites Visites Diagnostics Diagnostics Traitements – Suivi Traitements – Suivi 22 million 22 million Prise en charge des lésions cervicales Visites Visites Traitements – suivi Traitements – suivi Couts directs en France pour la Sécurité Sociale des maladies liées à HPV : 276 million / an (couts sociétaux 434 million ) en France Sources : Monsonego et al. Eurogin 2006; Bergeron et al. Eurogin 2006; Arveux et al. Eurogin 2006

43 Prévention jusquà cas (72%) de cancer du col, lésions cervicales (CIN * 1,2,3) & verrues génitales * CIN = Cervical intraepithelial neoplasia Methodology -Potential impact calculation : Estimation of 100% coverage of women -Calculation does not consider vulvar & vaginal cancers and lesions, or JORPP -Payers perspective on 1 year basis Cas 102,250 84, ,713 HPV 16, ,000 18% HPV 6, ,500 66% Sources -CEMKA Eval reports and Gardasil CEA (2003 data for CC & CIN, 2005 data for GW)

44 réduction jusquà 61 M (72%) des coûts du cancer du col, des lésions cervicales (CIN * 1,2,3) & des verrues génitales Coûts [M] 84 M 40 M 23 M HPV 16, M 52% HPV 6, M 42%


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