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LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes.

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1 LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes

2 Pourquoi ?

3 LES HEPARINES :1916 : découverte de lhéparine 1ers essais à la fin des années 30 > 8 millions de traitements en 2000 LES AVK :1921 : découverte des AVK 1954 : utilisation chez lhomme patients en France (1 %) Initialement :

4 Efficacité certaine … mais :. > accidents hémorragiques par an à décès. 10 à 15 % des interventions neuro-chirurgicales. Le risque de thrombopénie à lhéparine. Une réponse pharmacologique variable. Le monitorage de lanticoagulation. Les interactions médicamenteuses. … LES HBPM : réelles avancées

5 Un anticoagulant idéal Une molécule orale Une molécule IV pour les urgences Une absorption et une élimination rapides Une faible interaction avec des drogues et lalimentation Une dose fixe Un profil PK/PD prédictible Une fenêtre thérapeutique large Un antidote utilisation simple sans contrôle biologique

6 THROMBINE Fibrinogène Fibrine Prothrombine Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL) Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII) VIII IX

7 THROMBINE Fibrinogène Fibrine Prothrombine Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL) Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII) VIII IX AT III HNF HBPM Fondaparinux AVK

8 Les AVK Action lente doses variables Variation génétique du métabolisme doses variables Multiples interactions –Médicaments –Alimentation surveillance biologique fréquente Fenêtre thérapeutique étroite surveillance biologique fréquente Hylek, Ann Intern Med 1994 Odén Thromb Res 2006 Index thérapeutique dans lAC/FA

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10 X a libre X a lié à la Prothrombinase II a libre II a liée au caillot Rivaroxaban Apixaban Betrixaban LY YM150 DU-176b Otamixaban Dabigatran AZD0837 MCC977 Argatroban Flovagatran Lépirudine Désirudine Bilavirudine HNF HBPM Fondaparinux Warfarin Inhibiteur AT Dep Inhibiteur indirect Vit K Dep Inhibiteur direct de la Thrombine Inhibiteur direct du FXa ATI5923

11 LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS LES PENTASACCHARIDES –FONDAPARINUX : AMM, disponible –IDRAPARINUX : en cours dévaluation LES INHIBITEURS DIRECTS –Inhibiteur II : DABIGATRAN (AMM ortho) –Inhibiteur X : RIVAROXABAN (AMM ortho)

12 X a libre X a lié à la Prothrombinase II a libre II a liée au caillot Rivaroxaban Apixaban Betrixaban LY YM150 DU-176b Otamixaban Dabigatran AZD0837 MCC977 Argatroban Flovagatran Lépirudine Désirudine Bilavirudine HNF HBPM Fondaparinux Warfarin Inhibiteur AT Dep Inhibiteur indirect Vit K Dep Inhibiteur direct de la Thrombine Inhibiteur direct du FXa ATI5923

13 LE FONDAPARINUX

14 MECANISME DACTION DU FONDAPARINUX

15 LE FONDAPARINUX Inhibiteur hautement sélectif du Facteur X modification allostérique de lanti-thrombine III x 300 de linactivation naturelle du Xa par ATIII liaison puissante et réversible inhibition linéaire et dose-dépendante

16 LE FONDAPARINUX : ARIXTRA Aucune action sur le Facteur II Aucune action sur lagrégation plaquettaire Aucune réaction avec les anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire Pas de surveillance des plaquettes

17 PHARMACOLOGIE HUMAINE Biodisponibilité absolue de 100 % après une injection sous-cutanée Demi-vie : 17 heures Aucun argument en faveur dune métabolisation Arixtra éliminée par voie urinaire sous forme inchangée Aucune adaptation posologique chez la personne âgée (< 75 ans) chez les insuffisants rénaux (> 30 ml/mn) chez les insuffisants hépatiques

18 Contre-indication si clairance inférieure à 30 ml/mn Arixtra ninhibe pas le cytochrome P450 Pas dinteraction avec AINS, AVK, AAS, Digoxine Aucune modification du TP, de lINR, du TCA Activité anti-Xa peut être mesurée.

19 RESULTATS 4 études de phase III ont comparé Enoxaparine / Fondaparinux dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique majeure. Penthifra : fracture de hanche(n = 1711 patients) Pentamaks : chirurgie du genou(n = 1049 patients) Ephesus : prothèse de hanche(n = 2309 patients) Pentathlon : prothèse de hanche(n = 2275 patients) Deux études européennes : Penthifra et Ephesus Deux études nord-américaines : Pentamaks et Pentathlon

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22 AMM en mars 2002 : prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur telles que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou

23 AMM en curatif TVP et EP depuis novembre 2004 AMM en préventif médical depuis janvier 2005 AMM en préventif chirurgie abdominale depuis juillet 2005

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26 MEDENOX 63%Placebo Enoxaparin 40 mg PREVENT 49%Placebo Dalteparin ARTEMIS 47%Placebo Fondaparinux 14.9 % 5.5 % ETUDERRRMEDICAMENT MVTE (%) A J % 1.Samama MM et al. N Engl J Med Leizorovicz A et al. Circulation Cohen AT et al. BMJ 2006 p < p = p = PREVENTION EN MEDECINE SAIGNEMENTS MAJEURS NS ( < 1% ) POUR LES TROIS ETUDES 2.8 % 10.5 % 5.6 %

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28 Fondaparinux et risque hémorragique 1.6% 2.4%3.8% 5.4 %2.1% 1.8 %2.2%2.7% Cl. Créatinine ml / mn âge poids corporel > < 50 kg> 50 kg < 65 ans ans> 75 ans

29 Les leçons du Fondaparinux Risque hémorragique pour les terrains fragiles : –Âge > 75 ans –Les faibles poids –Les faibles clairances à la créatinine Cest vrai pour dautres anticoagulants : –Même ci ceux-ci nont pas une élimination rénale prépondérante –Exemple les AVK… Nécessité de développer deux doses en prophylaxie ? –Fondaparinux : 2,5 mg/j ; 1,5 mg/j –Dabigatran Etexilate : 220 mg/j ; 150 mg/j –Rivaroxaban : 10 mg/j… mais fenêtre thérapeutique très large

30 Très récent : Thrombose veineuse superficielle (Etude Calisto) Arixtra 2,5 mg pendant 30 à 45 jours.

31 LIDRAPARINUX

32 Demi-vie : 17 heures

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34 IDRAPARINUX : études « Van Gogh »EP et TVP EP : 2215 patients, randomisé ouvert TVP : 2904 patients, randomisé ouvert EP : NON-INFERORITÉ NON DÉMONTRÉE POUR UN SEUIL ÉTABLI à 3,5% Recidives TEV 3 mois TVP Recidives TEV 3 mois EP héparines idraparinux NEJM 2007

35 LES INHIBITEURS DU FACTEUR X activé Le rivaroxaban

36 Rivaroxaban Une seule prise par jour par voie orale Pas de suivi biologique spécifique nécessaire Peu dinteraction médicamenteuse Pas dajustement de la posologie y compris : - plus de 65 ans - poids extrêmes ( 120 kg) - clairance > 30 ml/mn Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou

37 N Engl J Med Jun 26;358(26): Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. Eriksson BIEriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W; RECORD1 Study GroupBorris LCFriedman RJHaas SHuisman MVKakkar AKBandel TJBeckmann HMuehlhofer EMisselwitz FGeerts WRECORD1 Study Group RECORD I Critère dévaluation primaire : 1,1% versus 3,7% TEV majeures :0,2% versus 2,0% Pas de différence TEV symptomatiques Hémorragies majeures Rivaroxaban 10 mg par jour Enoxaparine 40 mg par jourpendant 34 jours en moyenne 4541 patients

38 N Engl J Med Jun 26;358(26): Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. Lassen MRLassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG; RECORD3 InvestigatorsAgeno WBorris LCLieberman JRRosencher NBandel TJMisselwitz FTurpie AGRECORD3 Investigators Record 3 le rivaroxaban est apparu significativement plus efficace que lénoxaparine critère dévaluation primaire : 9,6% versus 18,9% TEV majeures : 1% versus 2,6% Thromboses veineuses symptomatiques : 0,7% versus 2 %. Il ny avait pas de différence concernant le risque dhémorragies majeures. Rivaroxaban 10 mg par jour Enoxaparine 40 mg par jourpendant 10 à 14 jours

39 Rivaroxaban vs Enoxaparine Réduction de 50% du risque thrombo-embolique XareltoLovenoxRR [IC 95 %] RECORD 13.7%0.30 [ ] RECORD 2 RECORD 319%0.51 [ ] RECORD 410%0.69 [ ] 1.1% 9.6% 6.9% ETEv Total6779 N 0.49 [ ] RECORD [ ] RECORD 2 RECORD [ ] RECORD [ ] % 2.0% 1.2% ETEv Clinique % 0.7% 0.48 [ ] rivaroxaban enoxaparine Paul Zufferey 2009

40 Hém Maj ou Cliniquement pertinent NXareltoLovenoxRR [IC 95%] RECORD %0.1%3.02 [ ] RECORD 2 RECORD %0.5%1.18 [ ] RECORD %0.3%2.47 [ ] [ ] RECORD %2.5%1.26 [ ] RECORD 2 RECORD %2.7%1.20 [ ] RECORD %2.3%1.34 [ ] [ ] Hém Maj rivaroxaban enoxaparine Rivaroxaban vs Enoxaparine Augmentation du risque hémorragique Paul Zufferey 2009

41 LES INHIBITEURS DU FACTEUR II activé Le dabigatran

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43 Dabigatran Prodrogue Une seule prise par jour par voie orale Pas de suivi biologique spécifique nécessaire Pas dinteraction avec le cytochrome P450 Pas dinfluence de lalimentation Deux dosages : 75 et 100 mg Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou (Traitement de la fibrillation atriale)

44 REMODEL J Thromb Haemost Nov;5(11): Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. Eriksson BIEriksson BI, Dahl OE,, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R,Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study GroupDahl OEKurth AAvan Dijk CNFrostick SPKälebo PChristiansen AVHantel SHettiarachchi RSchnee JBüller HRRE-MODEL Study Group Etude randomisée, double aveugle, 2101 patients, 6 à 10 jours de traitement - Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie - Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

45 Lancet Sep 15;370(9591): Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Eriksson BIEriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR;RE-NOVATE Study Group.Dahl OERosencher NKurth AAvan Dijk CNFrostick SPPrins MHHettiarachchi RHantel SSchnee JBüller HRRE-NOVATE Study Group RENOVATE Etude randomisée, double aveugle, 3494 patients, 28 à 35 jours de traitement - Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie - Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

46 EnoxaparinDabigatran (150 mg/24H) Dabigatran (220 mg/24H) TVP, EP et toutes causes de mortalit é (%) RE-NOVATE (PTH / Enox 40 mg/24H) 6,78,66,0 RE-MODEL (PTG Enox 40 mg/24H) 37,740,536,4 H é morragies majeures (%) RE-NOVATE 1,61,32,0 RE-MODEL 1,3 1,5

47 É v é nements Dabigatran Etexilate 220 mg/j Dabigatran Etexilate 150 mg/j Enoxaparine 40 mg/j TVP totales + D é c è s + EP 20,8% (44 / 212) (CI 15,5%-26,8%) p=0,14 22,6% (49/217) (CI 17,2%-28,7%) p=0,32 27,2% (58/213) (CI 21,4%-33,7%) TVP majeures 1,9% (4/216) (CI 0,5%-4,7%) p=0,045 4,5% (10/221) (CI 2,2%-8,2%) p=0,53 6,0% (13/218) (CI 3,2%-10,0%) Saignements majeurs 3,7% (11/295) (CI 1,9%-6,6%) p=0,65 1,4% (4/282) (CI 0,4%-3,6%) p=0,27 2,9% (9/306) (CI 1,4%-5,5%) Dabigatran chez les patients > 75 ans Etudes Européennes, PTH + PTG Dahl O et al Blood (ASH) : Abstract 437 (p : test de Fisher exact comparé à lEnoxaparine)

48 É v é nements Dabigatran Etexilate 220 mg/j Dabigatran Etexilate 150 mg/j Enoxaparine 40 mg/j TVP totales + D é c è s + EP 17,7% (14/79) (CI 10,0%-27,9%) p=0,14 23,5% (16/68) (CI 14,1%-35,4%) p=0,59 27,8% (25/90) (CI 18,9%-38,2%) TVP majeures 1,2% (1/83) (CI 0,0%-6,5%) p=0,04 4,3% (3/70) (CI 0,9%-12,0%) p=0,35 9,0% (8/89) (CI 4,0%-16,9%) Saignements majeurs 5,3% (6/113) (CI 2,0%-11,2%) p=0,82 0,0% (0/96) (CI 0,0-3,8%) p=0,04 4,7% (6/128) (CI 1,7%-9,9%) Dabigatran chez I. Rénaux modérés 337 patients : (clairance de la créatinine 20-50ml/min) Etudes Européennes, PTH + PTG = 5539 patients Dahl O et al Blood (ASH) : Abstract 437 (p : test de Fisher exact comparé à lEnoxaparine)

49 Au CHU de Rennes : Avant 60 ans : Xarelto Entre 60 et 75 ans : Pradaxa 220 mg Après 75 ans : Pradaxa 150 mg. PTG : 10 joursPTH : 28 à 35 jours

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52 RECOVER: cumulative risk of recurrent venous thromboembolism and related death Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE (P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria).

53 RECOVER: cumulative risk of first event of major bleeding and of any bleeding The hazard ratio for any bleeding at 6 months is 0.71 (95% CI, 0.59–0.85) in favor of dabigatran (P=0.0002).

54 Etude EINSTEIN-DVT Etude randomisée de non infériorité TVP proximale - Enoxaparine puis relais AVK - Rivaroxaban 15 mg x 2 par jour pendant 3 semaines puis 20 mg par jour pendant 3 mois Pas de différence efficacité et tolérance

55 Dabigatran : interactions Interaction avec lalimentation et dautres médicaments Lalimentation retarde de 2 à 4 heures labsorption Interactions médicamenteuses avec les drogues qui agissent sur la glycoprotéine P vérapamil, la clarithromycine. amiodarone : augmentation de 60% lAUC. quinidine contre indiquée. pantoprazole réduit lAUC de 30 %.

56 Pharmacocinétique : Biodisponibilité orale > 70 % Demi-vie : 5-13 heures (sujets âgés inclus) Tmax : 2- 4 heures Métabolisme hépatique (cytochrome P450 3A4) Elimination mixte rénale (2/3), fécale (1/3) Pas ou peu dinteraction significative avec : Sexe, Age, Poids, Alimentation, Insuffisance rénale lègère/modérée Interaction médicamenteuse : Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (azolés type kétoconazole, Inhibiteurs de protéases type ritonavir RIVAROXABAN (anti Xa)

57 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS INTERETS POTENTIELS –Moins ou pas de contrôles biologique (INR, TCA..) –Dose fixe –Pas de TIH –Moins dinteractions (médicaments, alimentation) RISQUES POTENTIELS –Observance (risque de récidive) –Manque de surveillance (risque hémorragique) –CYTOLYSE hépatique (xymélagatran) : a priori NON –Dautres interactions médicamenteuses (Cytochrome 3A4, amiodarone) –Pas dantidote –Fonction rénale

58 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS : COMPLEXITÉ DABIGATRAN (« RECOVER ») –5 jours dHBPM –Puis 300 mg/j en 2 prises, –posologie constante RIVAROXABAN (« EINSTEIN ») –Dès le diagnostic –30 mg/j en 2 prises pendant 21 jours –Puis 20 mg/j en 1 prise en entretien APIXABAN (« AMPLIFY ») – 20 mg/j en 2 prises pendant 7 jours –Puis 10 mg/j en 2 prise en entretien !

59 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS MODIFICATIONS DE DURÉE DE TRAITEMENT ? LE RAISONNEMENT EN TERMES DANALYSE DU RISQUE DE RÉCIDIVE / RISQUE HÉMORRAGIQUE NEST PAS MODIFIÉ PAR LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

60 Cancer et maladie veineuse thromboembolique Face à un événement thromboembolique : Faut-il rechercher un cancer ? Selon quelle stratégie ? Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE : Quel traitement curatif proposer ? Pour quelle durée ? Faut-il un traitement préventif ? Prévention de la MVTE Action « anti-cancéreuse des HBPM »

61 Face à un événement thromboembolique : Faut-il rechercher un cancer ? Selon quelle stratégie ?

62 DEFICIT EN INHIBITEURS DE LA COAGULATION MALADIE DE SYSTEME NEOPLASIE Sujet > 50 ans Sujet < 50 ans Interrogatoire +++ Examen clinique complet +++ Examens complémentaires ciblés + DIAGNOSTIC

63 Il nest pas démontré que la recherche extensive dun cancer dans une MTEV améliore le pronostic Tous les cancers

64 La MVTE est un marqueur diagnostique de cancer Rechercher le cancer occulte surtout si entre 50 et 65 ans surtout si TVP idiopathique, récidivante, bilatérale surtout dans les six premiers mois surtout si récidive sous AVK Pancréas, ovaires, foie, cerveau, … Maladie de Vaquez et/ou Thrombocytémie essentielle

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66 Devant une TVP idiopathique : Examen clinique dont TR et TV Radiographie pulmonaire Hémogramme, ferritine Suivi régulier les 6 premiers mois (clinique et NFS) Compléter par un scanner 4 étages si : point dappel clinique bilatérale récidivante (sous ttt)

67 Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE : Quel traitement curatif proposer ? Pour quelle durée ?

68 TRAITEMENT INITIAL AFSSAPS Novembre 2009

69 Traitement des TVP proximales - HNF, HBPM ou Fondaparinux grade A - HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNFgrade A Traitement des EP non graves - HNF, HBPM ou Fondaparinux grade A - HBPM :tinzaparine ou enoxaparine - HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNFgrade A Compression élastique Lever précoce Relais TVP ou EP

70 Récidives et Hémorragies chez les patients ayant un cancer et une MVTE traitée par anticoagulants Prandoni et al. Blood 2002; 100: Etude prospective 842 patients avec une MVTE dont 181 patients ayant un cancer connu

71 Canthanox : Meyer Arch Intern Med : HBPM aussi efficace et plus sûre que les AVK Clot trial : Lee N Eng J Med : Diminution de 52 % des récidives, 13 patients à traiter Lite Study : Hull Blood : 148a Diminution de 50 % mais non significative (pas de puissance) Oncenox Study : International Society on Thrombosis Aucune différence

72 CLOT Trial Etude multicentrique, randomisée, ouverte 676 patients ayant un cancer et une TVP proximale et/ou une EP Dalteparine : 200 UI/kg/j pendant un mois puis 150 U/kg/j pendant 5 mois Dalteparine puis relais AVK (warfarine) 80 événements thromboemboliques symptomatiques dans le suivi 27 dans le groupe dalteparine 53 dans le groupe warfarine Risque cumulatif de récidives : 17 % (warfarine) à 9 % (dalteparine) Diminution du risque de récidives de 52 % (p = 0,002) 13 patients à traiter pour prévenir une thrombose veineuse Aucune différence en terme de complications hémorragiques 39 % de décès dans chaque groupe (évolutivité du cancer dans 90 %) Lee AY. NEJM 2003 ; 349 :

73 The CLOT Study Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : Récidive Hémorragies Mortalité (majeures) Daltéparine 8,3 %5,6 % 39 % Warfarine 17,4 % 3,6 % 41 %

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75 Le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer doit reposer sur lutilisation dHBPM à visée curative pendant au moins 3 mois.

76 Lors de la période initiale (jusquà 10 jours), il ny a pas de spécificité et toutes les molécules ayant lAMM sont utilisables chez un patient ayant un cancer (HBPM, HNF, pentasaccharides, danaparoïde).

77 Au-delà des dix premiers jours, le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer doit reposer sur lutilisation dHBPM à visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et, à défaut, 3 mois minimum. Ce traitement a été validé aux posologies suivantes : Dalteparine : 200 UI/Kg une fois par jour pendant un mois puis 150 UI/Kg une fois par jour Tinzaparine : 175 UI/Kg une fois par jour Enoxaparine : 150 UI/Kg une fois par jour.

78 Ces molécules sont hors AMM en France, à ce jour, pour ce qui concerne la durée du traitement. La galénique utilisée dans les études nest disponible en France que pour la tinzaparine. Sauf la daltéparine depuis peu de temps !

79 Post hoc analysis on survival data from the CLOT Study : Lee JCO 2005; 23; 2123 Bénéfice sous dalteparine pour les patients sans métastases. Probabilité décès à 12 mois 20% HBPM vs 36% AVK 0R 0.50 (95% CI; CI )

80 En cas dinsuffisance rénale sévère, le traitement doit reposer sur lutilisation dHNF avec relais précoce (possible dès J1) par AVK au moins 3 mois. En cas dembolie pulmonaire grave (défaillance hémodynamique), les indications et les modalités de la thrombolyse sont les mêmes que chez le patient non cancéreux. En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant ou en cas de récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en place dun filtre cave doit être envisagée. Si le filtre cave est posé pour une récidive, le traitement anticoagulant doit être poursuivi. Si le filtre cave est posé pour une contre- indication, quand celle-ci disparaît, le traitement anticoagulant doit être repris. En cas de MTEV chez un patient atteint de tumeur cérébrale, les indications et les modalités du traitement de la MTEV sont les mêmes que chez les patients cancéreux ayant une localisation tumorale non cérébrale.

81 Options En cas de refus ou dimpossibilité de traitement pour 3 mois par HBPM, lutilisation dHBPM avec relais précoce par AVK pour au moins 3 mois, peut être proposée. Entre 3 et 6 mois, il est recommandé de poursuivre le traitement anticoagulant à visée curative par HBPM selon le schéma utilisé de 0 à 3 mois. Le traitement anticoagulant peut être arrêté après 6 mois, sil sagissait dun premier événement thromboembolique veineux provoqué par un événement intercurrent et en labsence de maladie cancéreuse en progression ou en cours de tout traitement complémentaire. Au-delà de 6 mois, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cancer est présent ou traité (chimiothérapie, hormonothérapie). Le choix entre HBPM et AVK dépend de la balance bénéfice-risque (interactions médicamenteuses, chimiothérapie, procédures invasives, état général) et de lacceptabilité du traitement. Si une indication de filtre cave est posée, le choix dun filtre pouvant être retiré (encore appelé optionnel) pourrait être discuté.

82 Et la prophylaxie primaire ? Chew Arch Int Med : « pour certains types de cancer, lincidence de la maladie veineuse thromboembolique est suffisamment élevée pour justifier des essais cliniques prospectifs en terme de prophylaxie primaire »

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84 Levitan N, Medicine 1999 Cancer, MTEV, Risque de décès

85 Le cancer prédispose à la survenue dune thrombose Le développement du processus tumoral est lié à cette hypercoagulabilité

86 LHYPERCOAGULABILITE Elle est démontrée Elle favorise lévolution tumorale Surexpression du Facteur Tissulaire Développement de langiogénèse (VEGF) Dissémination métastatique (bFGF) Adhésion des cellules tumorales Invasion tumorale / dégradation MEC Activation des plaquettes Synthèse de fibrine Thrombine

87 Effets de lhéparine Inhibition de la prolifération des cellules tumorales Inhibition de langiogénèse (TFPI) Inhibition de la liaison de la P-Sélectine avec les cellules tumorales Inhibition de la migration des cellules tumorales

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92 Amirkhoravi A JThromb Haemost : Effet anti-métastatique de la tinzaparine. Injection de cellules de mélanome B16 chez la souris. Tinzaparine 4 heures avant : - 89 % de méta pulmonaires Tinzaparine pdt 14 jours :- 96 % de réduction tumorale

93 LMWH reduce the number of experimental metastases Stevenson. Clin cancer res 2005

94 Effets de lhéparine Inhibition de la prolifération des cellules tumorales Inhibition de langiogénèse (TFPI) Inhibition de la liaison de la P-Sélectine Inhibition de la migration des cellules tumorales

95 Et en traitement adjuvant ? Blom J Thromb Haemostasis : « pour les patients ayant des métastases, pour certains types de cancer, un traitement anti-thrombotique prophylactique pourrait être bénéfique »

96 TILT: Tinzaparin In Lung Tumors Rational Lung cancer is the most common cancer worldwide 1.2 million incident cases annually deaths each year in the UK; in France Overall survival < 10% at 5 years Mortality remains high even in localized disease

97 To evaluate the effect of Tinzaparin administered after surgery on the global survival of patients with completely resected non-small-cell-lung cancer of stage I, II or IIIA. Prospective, multicentric, randomized, open-label trial Objective and design

98 Reference : surgical resection with or without adjuvant chemotherapy according to local practice in each center Treatments Experimental : tinzaparin, administered in addition to reference therapy, subcutaneously, od, at a dose of de 100 UI/kg, started before 8 weeks after surgery and given for 12 weeks.

99 Main end-point 3 year overall survival. End points 3-year Survival in the control group: 70%. To demonstrate a 10% absolute increase in the 3 year survival in the experimental group. alpha 5%. beta 20%. 400 patients in each group.

100 Cancer et thrombose Savoir évoquer un cancer sous-jacent HBPM au long cours Place du traitement préventif en ambulatoire ? Rôle anti-cancéreux des HBPM : bientôt ?

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