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Microchimérisme foeto-maternel et auto-immunité Thierry Schaeverbeke CHU de Bordeaux, Université Victor Segalen Bordeaux 2.

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1 Microchimérisme foeto-maternel et auto-immunité Thierry Schaeverbeke CHU de Bordeaux, Université Victor Segalen Bordeaux 2

2 Quest-ce que le chimérisme ? présence chez un individu de cellules issues dun autre individu source de microchimérisme : transfusion sanguine transplantation dorgane grossesse

3 Comment a-t-on mis en évidence le microchimérime foeto-maternel ? sclérodermie : sex ratio entre 3/1 et 15/1 pic de fréquence dans les années du post- partum ( ) la sclérodermie ressemble à une réaction du greffon contre lhôte hypothèse : des cellules souches de lenfant pourraient avoir été transférées à la mère pendant la grossesse, donnant naissance à des cellules immunitaires qui reconnaissent la mère comme un corps étranger !

4 Recherche de cellules foetales circulantes chez des femmes sclérodermiques ayant accouché de garçon PCR qualitative du DNA Y positive chez : 32/69 femmes avec SSc (46%) 1/25 des témoins (p<0.001) PCR quantitative du DNA Y sur sang total : 11,1/16 ml cellules fetales chez les femmes avec SSc 0,38/16 ml chez les femmes témoins saines 1,3/16 ml chez les sœurs saines Nelson JL. Lancet 1998; 35: 559 Artlett C, N Engl J Med, 1998

5 Mais les choses ne sont pas si simples... PCR quantitative, présence de cellules mâles : chez 16% (0,07 - 0,29) des femmes avec SSc 21,7% (0,07 - 0,44) des femmes avec dautres maladies auto-immunes 25% (0,14 - 0,40) des femmes saines Le taux de cellules est similaire dans les 3 groupes... Gannagé M, Eur J Immunol, 2002 Le microchimérisme existe également chez des femmes saines il ne paraît ni plus fréquent ni quantitativement plus important en cas de sclérodermie...

6 Mauvaise analogie entre GvHD et sclérodermie présentation clinique cutanée différente fibrose papillaire dans la GvHD scléreuse, sans atteinte péricapillaire fibrose réticulaire engainant les vaisseaux dans la sclérodermie dépôt granuleux dIgM dans 86% des GvHD scléreuses versus 10 à 42% des sclérodermies atteinte oesophagienne et rénale rare dans la GvHD peu ou pas danticorps anti-topoisomerase I dans la GvHD

7 Mais... il reste à expliquer la présence de ces cellules !

8 En fait... plusieurs microchimérismes microchimérisme foetal = transfert de cellules du foetus ou du placenta à la mère microchimérisme maternel = transfert de cellules maternelles au foetus microchimérisme gémellaire = transfert de cellules entre jumeaux transfusions transplantations dorganes

9 Microchimérisme fetal : pendant la gestation Présence de cellules fœtales dans la circulation maternelle pendant la gestation : Dès la 6° semaine de gestation En nombre de plus en plus important jusquà laccouchement Chez 100% des femmes enceintes testées En faible nombre : 1 à 6 cellules nucléées/ml Ariga et al, Transfusion 2001 placenta cellules foetales foetus mâle

10 Microchimérisme foetal : après la gestation cellules foetales détectable chez 30-50% des femmes en labsence de toute pathologie persistance des cellules foetales dans le sang circulant jusquà 27 ans après laccouchement persistance de cellules mésenchymateuses foetales dans la moelle osseuse jusquà 50 ans après la gestation Lambert et al, Blood, 2002 Bianchi et al, PNAS, 1996 ODonoghue et al, Lancet, 2004

11 Microchimérisme maternel : Transfert de cellules de la mère à lenfant PCR dhaplotypes HLA maternels non partagés : présence de cellules maternelles chez 50% dadultes normaux S. Maloney, 1999

12 placenta mais aussi au moment de laccouchement ou de la délivrance : exemple de limmunisation anti-rhésus Échanges placentaires de cellules souches pendant la grossesse

13 Quelle est la nature des cellules transférées ? caractérisation des cellules microchimériques dans le sang circulant : lymphocytes T, lymphocytes B, monocytes, cellules NK pas de différence entre malades sclérodermiques et témoins Evans PC. Blood 1999; 93: 2033 Suggère le transfert de cellules souches hématopoïétiques à longue durée de survie Certaines de ces cellules peuvent se différencier en cellules immunitaires

14 Comment expliquer la persistance au long cours de cellules étrangères ? les cellules fœtales pourraient échapper au système immunitaire maternel du fait des homologies HLA ou via la diffusion (leakage) des antigènes paternels les cellules foetales pourraient interagir avec les cellules T- régulatrices et induire des phénomènes de tolérance les cellules maternelles présentent lors de la constitution du système immunitaire de lenfant pourraient être intégrées dans le répertoire du soi

15 Synthèse le microchimérisme est un phénomène banal... physiologique ? aboutit au transfert de cellules souches hématopoïétiques de lenfant à la mère et de la mère à lenfant ces cellules souches persistent au long cours une femme : transfère des cellules souches à ses enfants véhicule des cellules souches : de chacun de ses enfants et de générations antérieures, transmises par sa mère

16 Phénomène physiologique ? le fait que le microchimérisme soit très fréquent nexclue pas que ce transfert cellulaire puisse être parfois à lorigine de pathologies pourrait être une des explications au fait que les maladies auto-immunes soient plus fréquentes chez la femme pourrait également être impliqué dans dautres maladies...

17 Rôle potentiel dans des pathologies dysimmunitaires liées à la grossesse

18 Dermatose polymorphique gravidique dermatose bénigne d'étiologie inconnue 0,5 à 2% des grossesses papules rosées disposées selon les vergetures abdominales respect relatif de la région péri-ombilicale présence de cellules Y dans lépiderme de femmes enceintes dun garçon : 5/10 femmes ayant une DPG et enceintes dun garçon 0/13 femmes ayant une autre dermatose ou une peau normale (p<0.05) Aractingi S, Lancet, 1998

19 Dermatose polymorphique gravidique cellules intradermiques foetales chromosome Y en fluorescence verte

20 Atrésie biliaire néonatale hybridation XY sur biopsies hépatiques de 8 garçons présentant une atrésie biliaire (AB) et 2 hépatites néonatales (HN) microchimérisme maternel chez 7/8 AB vs 0/2 HN PCR quantitative : copies ADN maternel / copies ADN patients biopsie hépatique dun garçon / atrésie biliaire : chr Y en vert, chr X en rouge Suskind DL. BMC Gastroenterology 2004, 4:14

21 Rôle potentiel dans des pathologies auto-immunes à distance de la grossesse

22 Lupus recherche post-mortem de cellules microchimériques dans 48 organes provenant de femmes LED vs 146 organes sains de témoins sans maladies auto-immunes appariés sur le sexe et lâge organes : reins, foie, coeur, poumons, rate, ganglions Kremer ICL. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1568–1573

23 Gougerot Sjögren 56 femmes présentant un Sjögren 27 échantillons de PBMC, 42 biopsies glandes salivaires et 9 lavages broncho- alvéolaires identification du chromosome Y par PCR et fluorescence in situ Kuroki M. Ann Rheum Dis 2002; 61: 1041–1046

24 Gougerot Sjögren identification de cellules Y + dans la BGS de 3 femmes Sjögren Kuroki M. Ann Rheum Dis 2002; 61: 1041–1046

25 Polyarthrite rhumatoïde 20% des femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde nont pas de groupe HLA de prédisposition (ni DR4, ni DR1) hypothèse : ce groupe pourrait-il être transféré par microchimérisme ? = hypothèse NIMA (non-inherited maternal HLA alleles)

26 Polyarthrite rhumatoïde Prélèvements de cellules mononucléées (PBMC) extraites à partir du sang de femmes atteintes de PR non porteuses des HLA- DRB1*04 (n = 43) ou de HLA-DRB1*01 (n = 33) et à partir du sang de sujets témoins sans PR (n = 64 pour HLA-DRB1*04 et n = 46 pour HLA-DRB1*01) Extraction de lADN Typage génétique de HLA par technique SSO (single sequence oligonucleotide)

27 Polyarthrite rhumatoïde Les cellules microchimériques (cM) HLA-DRB1*04 ou 01 sont plus souvent présentes chez les patientes atteintes de PR (sans épitope partagé) que chez les témoins Le microchimérisme permet de transmettre lépitope partagé aux patientes atteintes de PR nayant pas de gènes HLA qui codent pour cet épitope Expression de cM HLA-DRB1*04 p = 0, PR (n = 43) Témoins (n = 64) Nombre de cM/million de PBMC 5 % 1 % 0,1 % = 1 patient N. Lambert, 2008

28 Diabète de type 1 recherche dADN maternel chez : 94 enfants et adultes diabétiques : 51 % + 54 de leurs frères et soeurs non diabétiques : 33 % + 17 témoins sains : 17 % + Nelson, J. Lee et al. P. N. A. S. 2007; 104, Cellules microchimériques maternelles

29 Diabète de type 1 autopsie de 4 pancréas : 3 sujets sains et un diabétique cellules productrices dinsuline porteuses dADN maternel dans les 4 cas 2 fois plus de cellules ß maternelles dans le cas de diabète... microchimérisme = acteur ou gardien de lauto-immunité ? suggère que les cellules maternelles soient venues à la rescousse du pancréas défaillant Nelson, J. Lee et al. P. N. A. S. 2007; 104,

30 Rôle potentiel dans la réparation tissulaire ?

31 Les cellules foetales sont pluripotentes Hybridation in situ + immunomarquage pour étudier le phénotype cellulaire Thyroïde chromosome Y : vert chromosome X : rouge marquage en immunofluorescence rouge par un anticorps anti- cytokératine Khosrotehrani, JAMA à 60% des cellules chimériques identifiées dans des tissus épithéliaux sont cytokératine positifs (marqueur épithélial)

32 Khosrotehrani, JAMA 2004 Les cellules foetales sont pluripotentes marquage en immunofluorescence rouge par un anticorps anti-CD 45 Organes hématopoïétiques (rate, ganglions) 90% des cellules chimériques expriment CD45 (marqueur leucocytaire)

33 Les cellules foetales sont pluripotentes marquage en immunoperoxydase par un anticorps anti-heppar-1 Foie Khosrotehrani, JAMA % des cellules chimériques expriment heppar-1 (marqueur des hépatocytes)

34 Différenciation des cellules chimériques selon lorgane où elles gîtent Chez des femmes ayant eu des grossesses antérieures, 4 à 60% des cellules fœtales microchimériques identiées expriment des marqueurs de différenciation hépatique ou épithéliale dans des tissus comme la thyroïde, lintestin, le col utérin ou le foie. A linverse, dans les organes hématopoïétiques (rate, ganglions), les cellules expriment des marqueurs leucocytaires dans 90% des cas Khosrotehrani, JAMA 2004

35 des cellules fœtales multipotentes sont capables dadopter divers phénotypes tissulaires maternels : Pregnancy Associated Progenitor Cells (PAPCs) ces cellules fœtales pourraient participer à la réparation tissulaire maternelle en cas de lésion tissulaire Différenciation des cellules chimériques selon lorgane où elles gîtent

36 Hypothèse 1 XX XY XY Réaction de rejet XY XY XY XY XYXX lésion tissulaire XX XX XX XX recrutement de cellules souches pour réparer le tissu lésé femme hébergeant des cellules souches provenant de son fils Hypothèse 2 garçon hébergeant des cellules souches provenant de sa mère

37 Synthèse de nombreuses études ont mis en évidence la présence de cellules chimériques dans des tissus maternels (ou infantiles) atteints dune pathologie dysimmunitaire ces cellules sont-elles pathogènes ? ces cellules participent-elles à la réparation tissulaire ? sont-elles de simples reliquats de la grossesse (bystanders... badauds) ? la signification de leur présence est-elle univoque ou peut-elle varier dune pathologie à lautre - dun patient à lautre ?

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40 Rôle potentiel dans des pathologies tumorales

41 Cancers chez les transplantés cancers et lymphomes sont des complications fréquentes chez les transplantés, et surviennent volontiers sur les transplants étude dune série de tumeurs cutanées de femmes greffées par des reins de sexe masculin trac de cellules chimériques tant au sein des tumeurs malignes et bénignes mise en évidence chez une femme dun carcinome dont la totalité de la tumeur était composée de kératinocytes masculins cette receveuse avait également à un autre site une lésion de dysplasie précancéreuse qui comprenait certains kératinocytes masculins Aractingi et al, Cancer Res, 2005 les cellules chimériques qui dégénèrent échappent-elles plus souvent au contrôle immunitaire ?

42 Conclusion la sagesse populaire prétend quun peu de nous persiste au travers de nos enfants la science vient confirmer ce concept, au moins pour les femmes, grâce aux transferts cellulaires foeto-maternels ces échanges cellulaires foeto-maternels sont très fréquents les cellules souches échangées pourraient être impliquées : dans les pathologies auto-immunes dans la réparation tissulaires dans le développement de cancers


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