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Infection à cytomégalovirus S. Alain CHU Dupuytren, Limoges CNR Cytomégalovirus.

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1 Infection à cytomégalovirus S. Alain CHU Dupuytren, Limoges CNR Cytomégalovirus

2 Physiopathologie de l infection à CMV Transfusion Allogreffe Transmission aéropharyngée sexuelle mère-enfant PRIMO-INFECTION Virémie Dissémination aux organes cible (Tissus glandulaires) Excrétion virale : larmes salive urines sperme sécrétions cervicales LATENCE REINFECTION Sang, greffon Stimulation allogénique immunodépression cellulaire REACTIVATION

3 Linfection congénitale à CMV en chiffres (1) Etude multicentrique française J clin.Microbiol., 2001 Etude multicentrique française J clin.Microbiol., 2001 Surveillance de près de femmes enceintes Surveillance de près de femmes enceintes Séronégatives : 55,4% (50 à 65%) Séronégatives : 55,4% (50 à 65%) Primo-infections : 1,4% (0,5 à 2%) Primo-infections : 1,4% (0,5 à 2%) Transmission au fœtus au cours des primo- infections : 62,5% (30 à 60%) Transmission au fœtus au cours des primo- infections : 62,5% (30 à 60%) Infections secondaires 1à 2% des femmes immunisées Infections secondaires 1à 2% des femmes immunisées Transmission au fœtus : 2% (0,1-3%) Transmission au fœtus : 2% (0,1-3%)

4 Epidémiologie (2) Les femmes les plus exposées sont les femmes séronégatives en contact avec des enfants en bas âge Les femmes les plus exposées sont les femmes séronégatives en contact avec des enfants en bas âge Age dacquisition de linfection : Age dacquisition de linfection : 2 pics : avant lentrée en maternelle et à ladolescence 2 pics : avant lentrée en maternelle et à ladolescence Le risque est dautant plus élevé que la quantité de virus circulant dans la population est importante Le risque est dautant plus élevé que la quantité de virus circulant dans la population est importante

5 TRANSMISSION INTRA-UTERINE DU CMV Femme enceinte Ac Anti-CMV + - Réactivation Réinfection Primo-infection Infection foetale Placentite Nouveau-né symptomatique Nouveau-né asymptomatique Normal 10% Décès 30% Séquelles 60% Handicap tardif 10% Evolution Normale 90% 30-60% <3%

6 Physiopathologie de la transmission materno-foetale Virus circulant Sang maternel Placentite Passage pôlarisé à travers le placenta Contamination par cellules infectées ou voie sanguine Réplication chez le fœtus MIC Surdité ….

7 Cytomégalovirus et grossesse Sophie ALAIN

8 Cytomégalovirus : cas clinique (1) Madame Z., 20 ans se présente chez son gynécologue pour une déclaration de grossesse. Daprès la date des dernières règles, le terme est calculé à 8 semaines daménorrhée. Madame Z., 20 ans se présente chez son gynécologue pour une déclaration de grossesse. Daprès la date des dernières règles, le terme est calculé à 8 semaines daménorrhée. Elle a entendu parler de linfection à cytomégalovirus et demande si un dépistage est possible. Elle a entendu parler de linfection à cytomégalovirus et demande si un dépistage est possible.

9 Cytomégalovirus : questions 1. Le dépistage est-il obligatoire ? 2. Le dépistage systématique est-il recommandé mais pas obligatoire ? 3. Le dépistage systématique nest pas recommandé en létat actuel des connaissances, il est possible. Une réponse possible

10 Réponse 3, mais… Daprès les recommandations de lANAES, 2004 : le dépistage systématique nest pas recommandé, du fait des inconnues sur lhistoire naturelle de la maladie, de labsence de traitement préventif ou curatif et des risques le dépistage systématique nest pas recommandé, du fait des inconnues sur lhistoire naturelle de la maladie, de labsence de traitement préventif ou curatif et des risques Cependant, linformation concernant les mesures dhygiènes universelles doit être diffusée aux femmes enceintes Cependant, linformation concernant les mesures dhygiènes universelles doit être diffusée aux femmes enceintes

11 Recommandations Françaises de prévention primaire (CSH 2002) Femmes enceintes en contact familial ou professionnel avec des enfants de moins de trois ans gardés en crèche ou en collectivité Femmes enceintes en contact familial ou professionnel avec des enfants de moins de trois ans gardés en crèche ou en collectivité Conjoints des femmes concernées afin quils ne sinfectent pas Conjoints des femmes concernées afin quils ne sinfectent pas Personnels travaillant au contact denfants de moins de 3 ans, en crèche, dans des services denfants handicapés ou dans les services hospitaliers Personnels travaillant au contact denfants de moins de 3 ans, en crèche, dans des services denfants handicapés ou dans les services hospitaliers Ils ou Elles doivent limiter le contact avec les urines, la salive et les larmes de jeunes enfants de moins de 3 ans Ils ou Elles doivent limiter le contact avec les urines, la salive et les larmes de jeunes enfants de moins de 3 ans

12 Recommandations : en pratique Ne pas sucer la cuillère ou la tétine, ne pas finir les repas des enfants de moins de 3 ans. Ne pas sucer la cuillère ou la tétine, ne pas finir les repas des enfants de moins de 3 ans. Ne pas partager les affaires de toilette (gants de toilette) avec des enfants de moins de trois ans Ne pas partager les affaires de toilette (gants de toilette) avec des enfants de moins de trois ans Limiter le contact buccal avec les larmes et/ou la salive des enfants de moins de trois ans Limiter le contact buccal avec les larmes et/ou la salive des enfants de moins de trois ans Se laver soigneusement les mains à leau et au savon après chaque contact avec les urines (couches, pot, pyjama) Se laver soigneusement les mains à leau et au savon après chaque contact avec les urines (couches, pot, pyjama) Utilisation dune solution hydroalcoolique après tout contact avec un liquide biologique pour les personnels travaillant en crèche, pédiatrie, services denfants handicapés Utilisation dune solution hydroalcoolique après tout contact avec un liquide biologique pour les personnels travaillant en crèche, pédiatrie, services denfants handicapés

13 Cytomégalovirus : cas clinique (2) Madame Z. insiste pour se faire dépister, vous prescrivez une recherche dIgG et dIgM. Madame Z. insiste pour se faire dépister, vous prescrivez une recherche dIgG et dIgM. Les IgG et les IgM sont positives. Les IgG et les IgM sont positives.

14 Cytomégalovirus : question Que lui proposez-vous? 1. Amniocentèse 2. Recherche dun sérum antérieur à la grossesse 3. Mesure de lindex davidité des IgG 4. Surveillance échographique Plusieurs réponses possibles

15 Réponses : 2 et 3 Dans limmédiat il faut déterminer si Mme Z fait une primo-infection à CMV Dans limmédiat il faut déterminer si Mme Z fait une primo-infection à CMV Soit par mise en évidence dune séroconversionSoit par mise en évidence dune séroconversion Soit par mesure de lavidité des IgGSoit par mesure de lavidité des IgG

16 Index davidité des IgG Index de maturation des IgG Index de maturation des IgG Mesure du titre dIgG en en présence et en absence durée Mesure du titre dIgG en en présence et en absence durée Urée : agent dénaturant Urée : agent dénaturant Ratio : Titre dIgG sans urée/Titre avec urée Ratio : Titre dIgG sans urée/Titre avec urée Interprétation : Interprétation : Varie selon le test utilisé : Varie selon le test utilisé : Ex : <30% : infection datant de moins de 3 mois Ex : <30% : infection datant de moins de 3 mois >70% : infection datant de plus de 3 mois >70% : infection datant de plus de 3 mois Conséquence : Datation impossible à partir du 2ème trimestre de grossesse Conséquence : Datation impossible à partir du 2ème trimestre de grossesse

17 Un sérum antérieur à la grossesse a été retrouvé Un sérum antérieur à la grossesse a été retrouvé Sur ce sérum : Sur ce sérum : Les IgG sont négativesLes IgG sont négatives Lavidité des IgG prélevée à 8 sa est à 16%Lavidité des IgG prélevée à 8 sa est à 16% Que concluez-vous? Que concluez-vous? Cytomégalovirus : cas clinique (3)

18 Que concluez-vous? Que concluez-vous? 1.Infection à CMV ancienne 2.Primo-infection à CMV 3.Datation impossible Une réponse possible Cytomégalovirus : question

19 Réponse 2 : primo-infection à CMV Primo-infection à CMV sur deux arguments : Séroconversion CMV Séroconversion CMV Index davidité faible, <30% Index davidité faible, <30%

20 Cytomégalovirus : question (suite) : Que préconisez-vous pour la suite de la grossesse compte tenu du risque de transmission et du risque de séquelles ? Que préconisez-vous pour la suite de la grossesse compte tenu du risque de transmission et du risque de séquelles ?

21 Cytomégalovirus : question (suite) 1. Surveillance échographique rapprochée 2. Amniocentèse immédiate pour rechercher le virus dans le liquide amniotique 3. Amniocentèse différée à 22 sa et au moins 6 semaines après séroconversion pour recherche de virus dans le liquide amniotique 4. Ponction de sang fœtal 5. Biopsie de trophoblaste avec recherche de virus Deux réponses possibles

22 Réponses 1 et 3 : La présence danomalies échographiques a une valeur pronostique forte La présence danomalies échographiques a une valeur pronostique forte La présence du virus dans le liquide amniotique prouve linfection du fœtus, elle peut être négative avant sa (diurèse fœtale insuffisante) ou moins de six-huit semaines après la séroconversion La présence du virus dans le liquide amniotique prouve linfection du fœtus, elle peut être négative avant sa (diurèse fœtale insuffisante) ou moins de six-huit semaines après la séroconversion Spécificité culture 98,4-100% ; PCR 96,9-97,9% Spécificité culture 98,4-100% ; PCR 96,9-97,9% Sensibilité : Culture 72,4-78,5% PCR 72,4%-81,1% en raison notamment des faux négatifs cités précédemment (Gouarin, 2001; Enders 2001) Sensibilité : Culture 72,4-78,5% PCR 72,4%-81,1% en raison notamment des faux négatifs cités précédemment (Gouarin, 2001; Enders 2001) Attention, une recherche de virémie maternelle est recommandée avant amniocentèse pour éviter une contamination iatrogène. Attention, une recherche de virémie maternelle est recommandée avant amniocentèse pour éviter une contamination iatrogène.

23 Réponses suite : La ponction de sang fœtal nest pas encore bien codifiée, elle pourrait avoir une valeur pronostique. Sa sensibilité pour détecter linfection est inférieure à celle du liquide amniotique La ponction de sang fœtal nest pas encore bien codifiée, elle pourrait avoir une valeur pronostique. Sa sensibilité pour détecter linfection est inférieure à celle du liquide amniotique Lexistence dune placentite (infection du placenta) ne prouve pas linfection du foetus Lexistence dune placentite (infection du placenta) ne prouve pas linfection du foetus

24 Anomalies échographiques repérables en cours de grossesse Aspécifiques : Retard de croissance intra-utérin, oligoamnios, hydramnios, anasarque, épanchement, hyperéchogénicité des anses intestinales, obstacle méconial, calcifications hépatiques. Evocatrices : atteinte SNC Dilatation ventriculaire, calcifications périventriculaires, microcéphalie, troubles de gyration

25 Cytomégalovirus : cas clinique (4) Vous optez pour une amniocentèse différée à 22 sa Vous optez pour une amniocentèse différée à 22 sa Lensemble de la grossesse se déroule normalement, aucune anomalie échographique nest détectée Lensemble de la grossesse se déroule normalement, aucune anomalie échographique nest détectée Du CMV est détecté dans le liquide amniotique en culture cellulaire et par amplification génique Du CMV est détecté dans le liquide amniotique en culture cellulaire et par amplification génique Que concluez vous?Que concluez vous?

26 Cytomégalovirus : question (1) Que concluez vous? Que concluez vous? 1.Il y a eu transmission au fœtus 2.Il ny a pas eu de transmission au fœtus Une réponse possible

27 Réponse : 1 La présence du virus dans le liquide amniotique signe la transmission La présence du virus dans le liquide amniotique signe la transmission Il est souhaitable de rechercher le virus en culture et par PCR. Ces techniques sont pratiquées dans les laboratoires possédant lautorisation de Diagnostic Anté Natal, dans le cadre dun Centre de Diagnostic Anté natal auquel participent cliniciens et biologistes. Il est souhaitable de rechercher le virus en culture et par PCR. Ces techniques sont pratiquées dans les laboratoires possédant lautorisation de Diagnostic Anté Natal, dans le cadre dun Centre de Diagnostic Anté natal auquel participent cliniciens et biologistes.

28 Cytomégalovirus : question (2) Pouvez-vous juger du pronostic pour lenfant? 1.Oui la présence de séquelles est très vraisemblable dès lors que le virus est détecté 2.Non, la présence du virus, et/ou la charge virale dans le liquide amniotique ne sont pas des éléments pronostiques validés Une réponse possible

29 Réponse 2 La charge virale dans le liquide amniotique nest pas corrélée au risque de séquelles La charge virale dans le liquide amniotique nest pas corrélée au risque de séquelles NB : Sur ponction de sang fœtal à 24 semaines et à 32 semaines, dans le cadre de protocoles une baisse des plaquettes associée à des anomalies échographiques aurait une valeur pronostique : PPV : 86%, NPV 72% NB : Sur ponction de sang fœtal à 24 semaines et à 32 semaines, dans le cadre de protocoles une baisse des plaquettes associée à des anomalies échographiques aurait une valeur pronostique : PPV : 86%, NPV 72% (Y Ville, Conference on Congenital Cytomegalovirus infection, Nov 2006).

30 Cytomégalovirus : cas clinique (5) Vous poursuivez la surveillance échographique. Aucune anomalie nest détectée avant la naissance. Vous poursuivez la surveillance échographique. Aucune anomalie nest détectée avant la naissance. Le nouveau-né est bien portant. Le nouveau-né est bien portant. Que pratiquez-vous chez le nouveau-né ? Que pratiquez-vous chez le nouveau-né ?

31 Cytomégalovirus : question (1) Que pratiquez vous chez le nouveau-né ? Que pratiquez vous chez le nouveau-né ? 1.Une ou plusieurs recherches de virurie par culture cellulaire ou PCR avant 10 jours de vie. 2.Une recherche de virémie avec mesure de la charge virale sanguine. 3.Une ponction lombaire à la recherche de virus. Une ou deux réponses possibles

32 Réponse : 1 ou 1 et 2 La virurie signe linfection in utero lorsquelle est détectée avant 10 jours de vie. Au delà, il peut sagir dune infection périnatale, dont le pronostic est bon, sans séquelles. (Ici elle confirme le diagnostic) La virurie signe linfection in utero lorsquelle est détectée avant 10 jours de vie. Au delà, il peut sagir dune infection périnatale, dont le pronostic est bon, sans séquelles. (Ici elle confirme le diagnostic) La virémie (et surtout la charge virale) a une valeur pronostique pour la survenue de séquelles. Inversement, elle ne détecte pas toutes les infections in utero, car certains enfants ne sont pas virémiques. Elle peut être recherchée sur un prélèvement de sang sur EDTA ou sur les cartes de Guthrie, sous réserve du consentement des parents. La virémie (et surtout la charge virale) a une valeur pronostique pour la survenue de séquelles. Inversement, elle ne détecte pas toutes les infections in utero, car certains enfants ne sont pas virémiques. Elle peut être recherchée sur un prélèvement de sang sur EDTA ou sur les cartes de Guthrie, sous réserve du consentement des parents. La recherche du virus dans le LCR nest pratiquée quen cas danomalies neurologiques. La recherche du virus dans le LCR nest pratiquée quen cas danomalies neurologiques.

33 Cytomégalovirus : question (2) Que proposez-vous à Mme Z? 1. Une surveillance spécifique de son enfant par un pédiatre averti, destinée à dépister une surdité ou des anomalies neurologiques pendant un an 2. La même surveillance pendant 8 ans 3. Pas de surveillance 4. Un traitement de lenfant par ganciclovir 5. Un traitement de lenfant par valaciclovir Deux réponses possibles

34 Réponses : 2 et 4 Linfection à cytomégalovirus évolue sur plusieurs années. Il est nécessaire de suivre les enfants jusquà lacquisition complète des bases scolaires, afin de détecter tout retard. Linfection à cytomégalovirus évolue sur plusieurs années. Il est nécessaire de suivre les enfants jusquà lacquisition complète des bases scolaires, afin de détecter tout retard. Le ganciclovir IV na montré defficacité chez le nouveau- né que pour prévenir ou limiter la surdité (Kimberlin et al., 2003). Son hématotoxicité potentielle limite son utilisation. La durée dadministration est de 6 semaines. Son administration doit donc être mise en balance avec le risque de séquelles. Aucune recommandation générale ne peut donc être formulée à lheure actuelle. Le ganciclovir IV na montré defficacité chez le nouveau- né que pour prévenir ou limiter la surdité (Kimberlin et al., 2003). Son hématotoxicité potentielle limite son utilisation. La durée dadministration est de 6 semaines. Son administration doit donc être mise en balance avec le risque de séquelles. Aucune recommandation générale ne peut donc être formulée à lheure actuelle.

35 Surveillance de la grossesse en cas de primo-infection : PI Surveillance échographique NormaleAnormale Poursuite de la grossesse Nouveau-né Prélèvements sang + Urines Culture/PCR négative RAS Culture/PCR positive Bilan +surveillance =>8 ans +/_GCV Ponction de liquide amniotique Après négativation de la virémie maternelle Après 22 SA Au moins 4 semaines après la séroconversion PCR-Culture Discussion staff DAN IMG ?


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