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Accidents Hémorragiques et AVK : Données actuelles Ygal Benhamou CCA Médecine Interne 29 avril 2008.

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1 Accidents Hémorragiques et AVK : Données actuelles Ygal Benhamou CCA Médecine Interne 29 avril 2008

2 PlanPlan Généralités Mode daction Facteurs de risque hémorragique sous AVK Comment réduire le risque hémorragique ? Conclusion

3 Généralités (1) AVK largement prescrits Seuls anticoagulants oraux disponibles Indications - 80% cardiologiques AC/FA Valves mécaniques, cardiopathies ischémiques… Certains pontages vasculaires - 20 % Maladie thromboembolique veineuse patients sous AVK en France (1% de la population)

4 Généralités (2) Equilibration du traitement en fonction de lINR Variabilités inter et intra-individuelles Nombreuses interactions médicamenteuses Priorité AFFASPS 2000 : -10 à 15 % des hémorragies cérébrales en neurochirurgie -En France : 4800 décès favorisés par les AVK accidents hémorragiques graves par an Méta-analyse regroupant 25 études : Décès: 0,6% / an Hémorragies majeures: 3% / an Hémorragies majeures ou mineures: 9,6% / an C Landelfeld et R Beyth. Am J Med 1993

5 Généralités (3) Enquête de lAFFASPS 2001: -80 % des patients sont informés des risques du traitement -50% ne connait pas les signes annonciateurs de surdosage -41% des malades traités ne savent pas qu'ils doivent signaler leur traitement anticoagulant au pharmacien et 61% au biologiste, -50 % des biologistes ignorent l'indication de l'AVK. Etude AFFSSAPS 2003 : Audit auprès de 450 Laboratoires danalyses -25% des patients avaient plus de 78 ans, -Le pourcentage de patients avec un INR< à 2 était de 23.5%, -Le pourcentage de patients avec un INR> à 4.5 était de 4.7%, -Plus de 50% des patients étaient en dehors de leur cible.

6 Mode daction (1) Inhibent le cycle de régénération de la vitamine K (époxyde réductase) Bloquent la gamma carboxylation des facteurs PIVKA (II, VII, IX, X) et de la protéine C et S Latence avant efficacité

7 Mode daction (2)

8 Mode daction (3) Interaction médicamenteuse

9 SurdosageSurdosage INR < 5, pas de saignement Supprimer la prise INR > 5 et < 9 sans signe de saignement ou saignement mineur Supprimer une ou deux prises d'AVK. Contrôle rapproché de l'INR. Reprise des AVK a une dose plus faible. Autre possibilité : Vitamine K per os 1 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible. Si risque hémorragique plus important Vitamine K per os 1 à 2,5 mg ou 0,5 à 1 mg en perfusion d'une heure, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible. INR > 9 sans saignement Vitamine K per os 2 à 5 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible. Si manifestation hémorragique grave ou correction rapide nécessaire Vitamine K 10 mg en perfusion d'une heure ± PPSB (Kaskadil ® 20 UI/kg de facteur IX), ± PFC (10 à 20 mL/kg)

10 Facteurs de risque hémorragique des AVK (1) Sévérité de lépisode thrombotique ? Terrain Age Cancer Comorbidité Affections intercurrentes Niveau danticoagulation et type dAVK Interactions médicamenteuses Compliance

11 Palareti G. Arc Intern Med mise aux AVK 461 > 75 ans 461 < 70 ans 9,9 % Hémorragies 6,6% 2,1% Hémorragies G 1,1% >75ans <70ans

12 Palareti G. Arc Intern Med 2001 Thrombose artérielle Récidive TVP Hémorragies Sujet âgé > 75 ans Sujet < 70 ans Niveau danticoagulation pour une complication hémorragique plus faible chez le sujet âgé

13 22000 patients hospitalisés pour TVP A trois mois :Récidives : 5,2% Décès 3,6% (cancer 68% des cas) Hospitalisation pour hémorragies 1,4 % - digestives : 60% - urinaires : 18 % - intracérébrales : 12% White RH. Am J Med 1999.

14 hospitalisation pour hémorragies absence dhémorragie p Age 65,5 +/ /- 17ns % femmes 67 %54%< 0,001 Chirurgie < 3m 55 (17%)3374 (17%)ns Trauma < 3m 21 ( 7%)894 (4%)0,02 Cancer 71 (24%)3172 (14%)< 0,001 Hgie digestive 21 (7%)699 (2%)< 0,001 alcool 10 (3%)306 (2%)< 0,001 Atcds AVC 23 (8%)1289 (6%)0,3 White RH. Am J Med 1999

15 Facteurs de risque de réhospitalisation pour complications hémorragiques sous AVK : Hémorragie digestive (< 18 mois) : RR 2,6 Insuffisance rénale chronique : RR 2,4 Sexe féminin: RR 1,7 Cancer évolutif: RR 1,6 Age > 65 ans: RR 1,3

16 Facteurs de risque hémorragique des AVK (2) Terrain de survenue Age Cancer Comorbidité Affections intercurrentes Interactions médicamenteuses Niveau danticoagulation et type dAVK Compliance

17 Affections intercurrentes et risque de surdosage Cohorte de TVP de sujets Clinique danticoagulants de La Haye (Pays Bas) Incidence TP-INR > 6 = 7,8 / jours de traitement Etude cas témoins de 300 sujets dont TP-INR > 6 appariés à 302 témoins dont TP-INR entre 2 et 3, entre 97 et 99. Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

18 Cas N = 300 Témoins N = 302 OR univariée OR multivarieé Co-morbidité stable, chronique Insuff Cardiaque Cancer Affections hépatiques Malabsorption Hyperthyroïdie Cholestase ,5 1,1 2,7 1,3 0,3 1,6 2,8 Comorbidité en poussée Insuffisance cardiaque Cancer évolutif ,3 2,0 3 Affections aiguës Diarrhée Infection urinaire Infection pulmonaire Fièvre ,0 4,0 2,1 5,3 12,8 1,2 1,0 2,9 Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

19 Facteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective cas témoins à partir dun service daccueil des urgences Etude prospective cas-témoin (1 cas 2 témoins). Témoins : patient admis aux urgences le même jour avec un INR équilibré, un appariement sur le sexe étant effectué. Cas : patients sous AVK entrant aux urgences avec un surdosage défini : - soit par un INR > 6, - soit par un INR > 4 et des signes hémorragiques. Nombre de patients : 50 cas et 100 témoins. Objectifs de létude Objectif principal Identifier les facteurs de risque dun surdosage en anticoagulants oraux. Objectif secondaire Evaluer la prise en charge des surdosages en AVK au service daccueil des urgences (SAU) en la comparant au protocole de la SFAR. Benhamou Y SNFMI 2006

20 Résultats (1) Diagnostic d'entrée Cas (n=50)Témoins (n=100) Hémorragie / hématome54%4% Surdosage6%0% Infection10%5% Autre28%91% Répartition des INR au SAU

21 Résultats (2) Facteur de risque Cas (n=50) Témoin (n=100)ORIC à 95%p Instauration < 3 mois982,520,91-7p<0,1 Age 75 ans30670,740,35-1,49NS Femme NS Cancer NS Hémorragie digestive (HD)671, NS HD < 18 mois643, p<0.05 Alcoolisme7160, NS Insuffisance rénale chronique18400, NS Accident vasculaire cérébral11270, NS Infarctus du myocarde (IDM)4130, NS IDM récent103,04NDp<0.20 Hématocrite < 30%18114, p< Diabète15281, NS Affection hépatique23451, NS Insuffisance cardiaque (IC)14 2, p<0.1 Poussée d' IC5140, NS Diarrhée récente222, NS Infection urinaire récente533, p<0.05 Infection pulmonaire récente471, NS Fièvre récente1293, p<0.02 Antécédent de surdosage11 2, p<0.10

22 Résultats (3) Cas (n=50)Témoins (n=100)P Traitement habituel Nombre moyen de médicaments 5 [0-10]5,6 [0-15]P<0,02 Nombre moyen d'interactions 0,860,74P<0,001 Interaction contre-indiquée0% - Interaction déconseillée6%5%NS Précaution d'emploi76%68%NS A prendre en compte4%1%NS Traitement récent Nombre de patients26%2%P<0,05 Interaction déconseillée2%0%NS Précaution d'emploi14%0%P<0,05 Traitement récent par antibiotique 8%1%P<0,05 Traitement par inhibiteur de la pompe à protons Nombre de patients32%14%P<0,05 Interactions médicamenteuses

23 Résultats (4) Traitement du surdosage des cas Au total, seuls 5 patients (10%) ont eu un traitement adapté au protocole de la SFAR.

24 Facteurs de risque hémorragique des AVK (3) Sévérité de lépisode thrombotique ? Terrain de survenue Age Cancer Comorbidité Affections intercurrentes Niveau danticoagulation et type dAVK Interactions médicamenteuses Compliance

25 F / H < 50 ans ans > 70 ans TVP Artériel Autres < 90 J > 90 J INR INR 3 - 4,5 INR > 4,5 Années / Pats 874 / % Années / Pats 8,6 / 6,8 6,9 5,7 10,5 6,8 12,5 7,1 11,0 6,3 4,8 9,5 40,5 RR 1,21 1,69 1,72 2,5 5,96 ISCOAT Study, Lancet, Chiffres issus de « cliniques danticoagulants »

26 Oden A. BMJ 2002 Cohorte de patients, 3533 décès, 1,25 M TP-INR Age moyen 70 ans, FA 58%, Valves 18%, MTE 25%

27 AVK H + F16-59 ans60-69 ans> 70 ans seules 2,87,72,92,1 + paracétamol 4,4-23,61,4 + AINS (aspirine -) 83814,15 + aspirine ou stéroïdes 3,8-7,33,2 Autres associations 14,6-- Risque relatif de survenue dune hémorragie digestive chez Les 4204 patients de la région « Jutland Nord » au Danemark Entre 1991 et Johnsen SP. Thromb Haemost 2001.

28 Association INR > 6 et prise dantibiotiques Suivi dune cohorte sur 8 ans, 1124 sous AVK, 351 avec INR > 6 RR RR 1-3j RR > 4j Amoxicilline10,5 7,2 13,2 Amoxicilline + inh 5,1 - 7,3 Clarithromycine 11,7 21,3 6,3 Doxycycline 4,3 2,9 5,2 Norfloxacine 9,8 19,3 5,0 Bactrim 20,1 6,6 23,3 Vancomycine 13,6 - 15,1 Visser LE. Thromb Haemost 2002

29 Comment réduire le risque hémorragique sous AVK ? Etablir des scores de risque Mettre en place des cliniques danticoagulants Réduire les seuils danticoagulation Réduire les durées de traitement Responsabiliser les patients Lavenir : la génétique ?

30 Facteurs de risque : - Age > 65 ans - Antécédents AVC - Antécédents dhémorragie digestive - IDM récent, Ht < 30%, insuf. rénale, diabète Nombre de facteurs : Risque faible intermédiaire élevé Nombre de patients Risque hémorragique : 3 mois 2% 5% 23 % 12 mois 3% 12% 48 % Rebecca J. Beyth Am J Med 1998.

31 Une meilleure approche des terrains à risque permet une réduction du nombre de complications hémorragiques. Beyth R. Ann Intern Med 2000 Hém Majeures 1, 3 et 6 mois : 4,6 % vs 7% 4,6% vs 12% 5,6% vs 12 % 1 vs 3 décès INR cible 56% vs 32%

32 Insuffisance cardiaque Congestive1 Hypertension1 Age 75 ans1 Diabète1 Prévention Secondaire: AIT-AVC2 Rapport Bénéfice/risque : ACFA et Score CHADS 2 %

33 Rapport Bénéfice/risque : Gestion péri-opératoire

34 Résultats obtenus avec les « cliniques des anticoagulants » Evénement pour 100 patients années HémorragiesRécidives M décès thrombotiques Corteliazzo (1993) Valves traditionnel4,7 0 6,6 clinique1,0 0 0,6 Chiquette (1988) art veines traditionnel3,9 1 11,8 clinique1,6 0 3,3 ISCOAT (1996) Art veines clinique1,1 0,25 3,5 Approche médico-économique réalisée aux Etats-Unis : Une économie par patients-année de 1600 dollars américains

35 Clinique danticoagulants : Expérience Rouennaise Design : étude de suivi de cohorte davril 2002 au 31 décembre 2006 But : évaluer les résultats du CSCTA en matière de traitements anticoagulants (AVK) Critères principaux : - équilibration de LINR - complications sous traitement Critères secondaires : - nombre dhospitalisations évitées - rapport coût/efficacité - indices de satisfaction Benhamou Y SNFMI 2007

36 Résultats (1) Caractéristiques démographiques : 530 patients inclus depuis la création 136 patients inclus en 2006 Age moyen est de 72 ans 238 femmes (44,9%) 292 hommes (55,1%) 54% de traitements> 1an 25% de traitements > 3 ans Cible entre 2 et 3 : 504 patients(95%) Cible entre 3 et 4 : 16 patients (3%)

37 Résultats (2) Statistiques analytiques : Cible entre 2 et 3 Temps passé dans la cible 2-3:70% 14% du temps au dessus 16% du temps au dessous Toutes cibles confondues entre 1.5 et 4.5 Temps passé dans la cible 1,5-4,5 : 82% 1% du temps au dessus 17% du temps au dessous Moins de 1% des patients ont un INR> à 5.

38 Résultats (3) Complications du traitement par AVK : Récidives thrombotiques : 13% Accidents hémorragiques : 87% 26 épisodes hémorragiques 7 hémorragies sévères (23%) 4,9 hémorragies pour 100 patients/année dont 1,3 épisode sévère Nombre dhospitalisation évitées : 27 Délai entre deux contrôles dINR : INR entre 2 et 3 :18.87 jours INR< à 2 : jours INR> à 3: jours

39 Discussion: impact du CSCTA Equilibration du traitement : Temps passé dans la zone thérapeutique (70 % ) > aux résultats de lAFFSAPS ( 46.1%) et de létude de Poller (52%) Poller L. Lancet 1998 Moins de surdosage dangereux (1% dINR> 5)/ aux données internationales ( de 5% à 14%) Landefeld CS. Am J Med 1989 Réduction des complications : 3 fois moins de complications hémorragiques graves (1.3% patients/année vs 4 à 5% patients/année) Mark N. Levine Chest fois moins de récidives thrombotiques (0.75% patients/année vs 5à10% patients/année) dans les séries internationales Chiquette E Arch Intern Med 1998 Réduction des hospitalisations en 2006 en Haute-Normandie : sur notre cohorte 27 hospitalisations de moins extrapolation à 80% de la population normande : 385 hospitalisations évitées

40 Prévention à faible posologie Après 6 mois dAVK, randomisation placebo - AVK faible dose 508 patients suivi de 1 à 4,3 ans (moyenne : 2,1 ans) placeboTP-INR (1,5 – 2) (n = 253)(n = 255) Récidives ,2 / 100 pts/an 2,6 / 100 pts/an -64% Décès 8 4 (p = 0,26) Hémorragie M 2 5 (p = 0,25) 0,4 / 100 pts/an 0,9 / 100 pts/an Hémorragies m PM Ridker. NEJM 2003 (PREVENT study)

41 C Kearon NEJM patients (dont 366 avec critères dexclusion) : 738 sujets randomisés Faibles dosesINR classique Récidives : 16/369 6/369 1,9/100 patients/an0,7/100 patients/an Hémorragies M 9/369 8/369 1,1/100 patients/an0,9/100 patients/an Mais population hétérogène : cancer, thrombophilie, idiopathique… Nombre daccidents hémorragiques plus faible quattendu (3/100 patients/an !!!)

42 Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both : randomised trial I A Campbell BMJ 2007

43 Résultat (1)

44 Résultats (2)

45 Résultat (3)

46 Self management Heneghan C Lancet 2006

47

48 Lavenir : la génétique ?

49

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51 Temps passé au dessus de la cible : si groupe A VKORC1: 19% vs 9% (p=0.02) pas de différence pour les génotypes CYP2C9

52 Problème posé par le recours aux AVK : AVK : seul anticoagulant oral actuellement disponible Augmentation de la prévalence de lACFA et de la maladie thrombo-embolique avec lage responsable dune prescription accrue dAVK Risque hémorragique non nul : 0, 1 % daccidents hémorragiques graves / mois de Tt 0,5% dincidents hémorragiques / mois de Tt Risque accru dans certaines populations (sujet âgé, cancer) et dans certaines situations (gestion du risque péri-opératoire) Pour la pratique

53 Diminution du risque hémorragique: Sensibiliser tous les acteurs de la chaîne de soins Réévaluer lindication du traitement et le rapport bénéfice/risque Connaître les facteurs de risque de surdosage Appliquer les scores de risque Standardiser et diffuser les recommandations Professionnaliser le suivi des AVK Savoir réduire les durées de traitement Autres anti-thrombotiques(antithrombine par voie orale?)


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