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Toxicologie et cancer Académie lorraine des sciences 13 mai 2007 Docteur Elisabeth Luporsi Centre Alexis Vautrin.

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1 Toxicologie et cancer Académie lorraine des sciences 13 mai 2007 Docteur Elisabeth Luporsi Centre Alexis Vautrin

2 Quelques données générales

3 p3 Estimation des cas de cancer aux Etats-Unis en 2006 homme femme %sein 12%poumons bronches 11%Côlon & rectum 6%corps uterus 4%lymphome non hodgkinien 4%Mélanomes 3% Thyroide 3%Ovaire 2%vessie et syst. urinaire 2%Pancréas 22%autres Prostate33% poumons bronches 13% Côlon & rectum10% Vessie syst. urinaire6% Mélanomes5% lymphome non hodgkinien 4% rein3% Orl 3% Leucémie3% Pancréas2% autres18%

4 p4 Décès par cancer aux Etats Unis en 2006 ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, Homme Femme %poumons 15%sein 10%Côlon & rectum 6%Pancréas 6%Ovaire 4%Leucémie 3% lymphome non-Hodgkin 3%corps de lutérus 2% myélome 2%cérébral 23% autres poumons31% Côlon & rectum10% Prostate9% Pancréas6% Leucémie4% Foie4% oesophage4% Lymphomes non-Hodgkin 3% Vessie, syst.urinaire3% Rein3% Autres 23%

5 p5 Evolution de lincidence des cancers invasifs du sein en fonction de lâge American Cancer Society, Surveillance Research, 2003

6 p6 Stades au diagnostic en fonction des pays en Europe (Eurocare2)

7 p7 Les facteurs de risque de cancer Génétiques 10 à 15 % des cancers ont une prédisposition génétique Personnels : hormonaux, nombre denfants … Modes de vie : alcool et tabac (important et bien mesuré), alimentation (important mais mal mesuré)… Environnementaux Certains facteurs de risque sont modifiables Les risques se multiplient : par exemple tabac x4, alcool x4 la combinaison des 2 donne x16 !

8 p8 Cancérogenèse = processus multi-étapes Polypose Adénomateuse Familiale

9 p9 MODELE DE KNUDSON prédisposition génétique : mutation constitutionnelle + mutations environnementales - âge plus précoce < 40 ans - bilatéral - multifocal - cancers multiples On nhérite pas dun cancer mais dune prédisposition à développer un cancer

10 p10 sporadique : mutations environnementales - âge moins précoce - unilatéral - unifocal MODELE DE KNUDSON

11 p11 Hommes: morbidité et mortalité par cancer en 2000 (taux pour à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000 MorbiditéMortalité Localisation de cancer XX Commentaire Prostate 118,12,926,30,9 Plus de diagnostics Poumon 74,71,166,51,0 Stable, tabac Bouche, pharynx, larynx, œsophage 70,00,731,30,5 Vraie baisse, alcool Côlon & rectum 59,21,225,80,8 Stable Vessie 27,61,29,80,9 Stable Lymphome non Hodgkinien 17,82,17,11,8 Vraie hausse, cause ? Foie 15,92,515,71,4 Plus de diagnostics? Estomac 13,70,79,70,5 Vraie baisse Mélanome 10,03,12,31,6 Mortalité peau stable Tumeurs cérébrales 9,11,65,41,4 Meilleur diagnostic ? Thyroïde 2,71,80,40,7 Plus de diagnostics Tous cancers 504,01,3272,30,9

12 p12 Femmes: morbidité et mortalité par cancer en 2000 taux pour à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000 MorbiditéMortalité Localisation de cancerXXCommentaire Sein 120,41,627,41,0 Plus de diagnostics Côlon & rectum 37,01,115,20,7 Stable Utérus 23,30,76,60,6 Vraie baisse Ovaire 12,31,17,71,0 Stable Poumon 12,12,310,71,8 Vraie hausse, tabac Mélanome 12,12,41,61,5 Mortalité peau stable Lymphome non hodgkinien 10,81,94,61,8 Vraie hausse, cause ? Bouche, pharynx, larynx, oesophage 9,81,43,80,9 Vraie hausse ? alcool ? Thyroïde 9,12,70,50,6 Plus de diagnostics Tumeurs cérébrales 7,71,73,61,6 Meilleur diagnostic ? Estomac 5,20,63,90,4 Vraie baisse Tous cancers 309,41,3126,20,9

13 p13 Décalage Les effets observés sur la santé en 2006 sont la conséquence des comportements du passé Ainsi, la mortalité due au tabac à 70 ans dépend d'habitudes prises à 20 ans c'est à dire vers 1950

14 Les données qui impliquent les toxiques

15 p15 Des constats anciens 1775 cancer de la peau du testicule des ramoneurs 1900 cancer du poumon des mineurs (exposition au radon) cancer de la peau des radiologistes, des agriculteurs facteurs de risque

16 p16 Des phénomènes à forte latence - Le délai entre exposition et cancer peut être long. - La durée de cette période de latence dépend : de l'individu de l'intensité et de la durée de l'exposition du type de cancérigène de l'association à d'autres facteurs - Latence après Hiroshima et Nagasaki : - Leucémies, pic d'incidence 5 ans après l'exposition - Tumeurs solides, excès d'incidence continuant à augmenter pendant 15 à 20 ans.

17 p17 Les causes connues de cancers en toxicologie Le Centre International de Recherche sur le Cancer (IARC), qui dépend de l'OMS, classe les substances ou expositions en : - certainement cancérogènes pour l'homme - probablement cancérogènes pour l'homme - possiblement cancérogènes pour l'homme - inclassable - probablement non cancérogène pour l'homme Liste à jour sur

18 p18 Mortalité par cancer : part attribuable Tabac 24% Alcool 11% Alimentation 35% Infections 15% Hormones de la reproduction 12% Radiations (UV, radon, …) 5% Expositions professionnelles 2% Pollution 2% Inactivité physique 1% Pratiques médicales <1% Adapté à la France à partir de Doll R. The causes of cancer. RESP 2001

19 p19 - du poumon (x 15 à 30) - du larynx (x 10) - de la bouche et du pharynx (x 4 à 5) - de l'œsophage (x 2 à 5) - des voies urinaires (x 3) - du pancréas (x 2 à 4) - mutiplication des risques amiante et tabac Source: Vineis et al. JNCI 2004 Focus sur le tabac : Fumer augmente très nettement le risque de cancer

20 p20 - de l'œsophage (x3) - de la bouche, du pharynx et du larynx (x2) - du foie (x1,5) - du sein (x1,2) Source: Doll RESP 2001 Focus sur lalcool Consommer de lalcool augmente très nettement le risque de cancer

21 p21

22 p22 Difficultés dinterprétation Certains produits chimiques non nocifs peuvent le devenir si combinés à dautres produits interactions Chaque nouveau produit mis sur le marché augmente le nombre de combinaisons chimiques dans notre environnement. Ainsi les risques dinteraction à effet nocif augmentent Le standard de certitude de causalité doit atteindre 95% (standard en recherche scientifique). Il est inconcevable dattendre la certitude de causalité : Principe de précaution : on peut agir dès que lon dispose dindices des effets nocifs protection : les manufacturiers doivent prouver que leurs produits sont sécuritaires avant leur mise sur le marché Bonne pratique de santé publique mais nombreuses embûches : la mobilisation de la population est utile

23 p23 théorie Prédisposition génétique et pas de toxiques - pas de cancer Pas de prédisposition génétique et toxiques pas de cancer Moment de linteraction : pendant la puberté par exemple pour le cancer du sein

24 p24 Les xéno-oestrogènes Imite laction de lœstrogène Sont dans les pesticides, insecticides, détergents, solvants à peinture, plastiques Dans lair lors de la fabrication de ces produits Ces substances font croître les cellules du sein in vitro Lien probable mais pas certain, difficultés dextrapoler à lhomme

25 p25 Mécanismes de défense : détoxication des cancérogènes Au sein de la cellule: - « Outils » de transformation chimique : enzymes dont certaines vont « activer » le toxique - Dautres participent à lélimination et à la neutralisation du produit - Ainsi lorsquune cellule est attaquée par un produit, elle peut se défendre de 2 manières : soit en diminuant lactivité des enzymes responsables de lactivité du toxique, soit en augmentant lactivité des enzymes participant à son élimination. - La cellule peut recevoir des « aides extérieures » : certaines molécules présentes dans les végétaux et certains médicaments qui augmentent les capacités de défense des cellules, ce sont des chimioprotecteurs

26 p26 Dioxine et cancer Molécule classée substance cancérigène par lOMS, surveillance par le ministère de lagriculture et de la pêche 419 types de composés apparentés à la dioxine, dont 30 considérés avec une toxicité importante, TCDD (tétrachlorodibenzodioxine) est le plus nocif Résidus combustion industrielles ou naturelles environnement chaine alimentaire Incinérateurs de déchets (combustion incomplète) Plus on se trouve en bout de chaîne alimentaire, plus la concentration est élevée Tests de toxicité : substance très toxique à de très faibles concentrations mais flou sur les éventuelles corrélations DJT : dose journalière tolérable

27 p27 Dioxine (suite) EPA (agence de protection de lenvironnement) américaine en mai 2000, le risque de cancer est 10 fois plus élevé : responsable de 100 des 1400 décès par cancers observés chaque jour aux US nouvelle réglementation en cours. Forte critique sur laction de l »EPA Réglementation meures prises en 1970 Mais voie alimentaire expose au risque de cancer Bibliographie contradictoire : car les cobayes et animaux sont très sensibles à la dioxine mais pas lhomme Seveso : aucun décès humain/ 10 après moins de cas de cancers comparaison par rapport à une zone de référence non touchée Problème de dose : - si doses massives : cancer, - si doses faibles et exposition aux aflatoxines par exemple cancer Exemples : lait maternel pays bas, incinérateur de Gilly sur Isère INVS du 30 novembre 2006 : demande dun moratoire sur la construction de nouveaux incinérateurs

28 p28 Les déodorants et les anti-transpirants Utilisation fréquente de déodorants et antitranspirants Rôle possible du Parabens (ester de p-hydroxybenzoic acid) et des sels daluminium car absorption par la peau mais lente ; Lien entre rasage (électrique ou non) et pénétration cutanée Rôle possible Parabens et estrogènes in vitro pour la croissance des cellules ( lignées MCF7 et ZR-75-1) et in vivo favorise la croissance des cellules utérines chez la rate Relation cancer du sein et estrogènes Information Internet Les risques se multiplient…

29 p29 Antitranspirants et déodorants: définition Antitranspirant à base de sels daluminium : lutte contre le flux de transpiration et la dégradation de la sueur (bactéries) Déodorant à base de bactéricides (éthanol, triclosan…) : lutte contre les mauvaises odeurs Le parabens était un conservateur de certaines matières premières qui composaient la formule Nest plus utilisé comme actif de déodorants

30 p30 Bibliographie Articles en faveur du risque An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving. McGrath KG Eur J Cancer Prev Dec; 12(6): McGrath KG Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. Harvey PW, Everett DJ J Appl Toxicol Jan-Feb; 24(1):1-4. Harvey PWEverett DJ Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer. Darbre PD Best Pract Res Clin Endocrinol Metab Mar; 20(1): Darbre PD Articles en défaveur Antiperspirant Use and the Risk of Breast Cancer. Mirick DK, Davis S, Thomas DB. J Natl Cancer Inst Oct 16; 94(20): Mirick DKDavis SThomas DB Parabens in cosmetics: something to worry about? Lorette G. Presse Med Feb; 35(2 Pt 1):187-8.Lorette G. Articles ni pour, ni contre et suggérant des études complémentaires Do underarm cosmetics cause breast cancer? Gikas PD, Mansfield L, Mokbel K Int J Fertil Womens Med Sep-Oct; 49(5):212-4.Gikas PDMansfield LMokbel K

31 p31 Articles en faveur du risque McGrath 2003 : Chicago 437 cancers du sein : 4 groupes selon utilisation et rasage, pas de bras contrôle (plus jeunes utilisatrices / plus âgées non utilisatrices) Etude rétrospective Âge du diagnostic du cancer plus jeune de 22 ans chez les utilisatrices de déodorants (au moins 2 fois par semaine) et celles qui se rasent (au moins 3 fois par semaine) Âge de moins de 16 ans pour ces 2 habitudes dhygiène : facteur de risque Relation mais pas causalité études complémentaires et autres facteurs de risque Critiquable car : - Absence de témoins - Seul constat, les femmes plus jeunes utilisent des déodorants

32 p32 Articles en faveur du risque : Harvey 2004 : North Yorkshire, UK Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours Étude complémentaire à celle de Darbre et al. (2004) relatée dans Concentrations of Parabens in Human Breast Tumours » qui rapportait que les esters de p-hydroxybenzoic acid (parabens) pouvaient être détectés dans des échantillons de tissus issus de tumeurs de cancer du sein. Le lien avec le fait de trouver des parabens dans des é chantillons de tumeur est discut é dans cet article : (1) design de létude de léquipe de Darbre ; (2) quest- ce qui peut être conclu ou non de ce type détude ? (3) la toxicologie de ces produits ; (4) les limites de la base de données existante et le besoin de considérer des données appropriées aux expositions humaines. Il est conclu au terme de cet article que des études plus approfondies sont nécessaires pour démontrer les hypothèses logiques de Darbre et al. car rien ne démontre que laccumulation de parabens soit liée à lutilisation de déodorant.

33 p33 Articles en faveur du risque : Harvey 2004 Parabens mime lactivité hormonale des estrogènes, qui sont promoteurs du cancer du sein et font croître les cellules in vitro et in vivo accumulation de parabens dans les cellules Critiquable car : - Etude biologique constituée dhypothèses et non argumentée sur un facteur de risque

34 p34 Articles en faveur du risque : Darbre 2004 Petite étude (par chromatographie et spectrométrie) sur 20 échantillons de cellules de sein : montre que laccumulation de parabens est liée aux déodorants Ne prouve pas la causalité, Pas détudes sur dautres tissus que le sein Pas de notion de récepteurs hormonaux au niveau des tumeurs Pas de connaissance des autres facteurs de risque Pas notion dutilisation de déodorants Critiquable car : - Echantillon faible - Pas de notion de facteurs de risque et dutilisation des déodorants

35 p35 Articles en faveur du risque : Darbre 2006 : school of Biological Sciences, Reading, UK Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer Hypoth è se : stockage de nombreux produits chimiques (pesticides, produits de beaut é… ) pouvant se retrouver dans le sein et ayant une activit é estrog é nique É tude effectu é e : mesure de la pr é sence de ces produits chimiques (parabens, sels d aluminium, cyclosiloxane, triclosan … ) dans diff é rentes parties du corps humain R é sultats : mise en é vidence d un rôle fonctionnel des interactions combin é es des produits chimiques cosm é tiques avec les estrog è nes environnementaux, les estrog è nes pharmacologiques, les phyto-estrog è nes et les estrog è nes physiologiques dans l incidence naissante du cancer de sein Critiquable car : - Etude regroupant des données réalisées hors dun cadre méthodologique statistique - Pas de lien

36 p36 Articles en défaveur Mirick 2002 : Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (1600 femmes) Pas daugmentation du risque 813 cas de cancers du sein, 793 témoins sans cancers du sein 90% dutilisation de déodorants Pas daugmentation du risque avec une utilisation régulière quelque soit le type de rasage et le délai de moins dune heure/ au rasage OR : 0.9, p=0.23 antitranspirant OR : 1.2, p=0.19 déodorant OR : 0.9, p=0.40 antitranspirant et moins dune heure après rasage OR : 1.2, p=0.16 déodorant et moins dune heure après rasage Etude fiable et de bonne qualité Etude intéressante car : - Groupe témoin - Population importante - Bonne qualité méthodologique

37 p37 Articles en défaveur et suggérant des études complémentaires : Lorette 2006, Université François-Rabelais, Tours Parabens in cosmetics: something to worry about? Constats : Plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des seins, zone proche de la zone dapplication des déodorants et/ou anti-transpirants Présence de parabens et autres produits chimiques potentiellement dangereux dans les déodorants et anti- transpirants Relation cancer du sein et estrogène établie Effet estrogénique faible du paraben Présence de parabens dans des tumeurs de cancer du sein Contre-arguments : Est-ce que la plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des seins ne serait pas liée à la plus grande quantité de tissu mammaire dans ce quadrant ? Il ny a pas plus de cancer du sein chez la femme qui utilise des anti-transpirants que chez celle qui nen utilise pas Les parabens trouvés dans les échantillons tissulaires peuvent avoir une autre origine, notamment alimentaire Un faible effet estrogénique observé dans des conditions expérimentales ne veut pas dire que des effets estrogénique cliniques existent dans lespèce humaine Editorial qui insiste sur le rôle des médecins qui doivent sappuyer sur des données scientifiques et non pas céder à la pression médiatique, de façon à répondre au mieux aux patients

38 p38 Au final sur lhypothèse du rôle cancérigène des déodorants et antitranspirants: Pas de preuve de leffet Effet estrogènique faible pour les parabens et nul pour les sels daluminium Sources multiples de composés chimiques (alimentation…) Effet < 1.20 (alcool : 3,4 à 6,7)

39 p39 En résumé sur le sujet des déodorants et antitranspirants Risque faible Autres facteurs Estrogènes circulants sont 500 à fois plus puissants que le parabens Le parabens est utilisé également ailleurs que dans les déodorants (alimentation, médicaments, cosmétologie et hygiène de façon générale) Avis de la communication oncologique internationale (NCI) : pas daugmentation du risque Avis des autorités : SCCP (Europe), AFSSAPS (France) : pas de preuve scientifique, études complémentaires demandées sur la pénétration in vitro

40 p40 Cancer et coloration des cheveux plusieurs études, pas daugmentation du risque -Etude de cohorte (Thun) : femmes risque est de 0.95 ( ) - Etude cas-témoin : Cook 844 cas et 960 témoins : risque de 1,3 (1,0 - 1,6)

41 p41 conclusion Des risques majeurs : tabac, alcool, alimentation (riches en graisse, pauvres en légumes,..) Dautres risques connus et moins connus Une pression médiatique brouillant les cartes amplifiée par internet (cf les hoax, responsabilité juridique de celui qui relaie) Des études publiées pas toujours réalisées suivant une méthodologie rigoureuse, une critique contradictoire qui reste à organiser Des études à poursuivre malgré les durées longues inhérentes aux phénomènes en jeu Quelle application du principe de précaution?

42 p42 Cest fini ! Merci de votre attention


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