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Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Bernard Vandenbunder Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures.

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1 Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Bernard Vandenbunder Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures

2 Stimuli extérieurs Voies de signalisation Facteurs de transcription Gènes Protéines ARNm 12 un modèle simple

3 Systematic determination of genetic network architecture Tavazoie S … and Church GM (1999), Nature Genetics, 22:281-5.

4 Identifying regulatory networks by combinatorial analysis of promoter elements Pilpel, Y., Sudarsanam, P., and Church, G. M. (2001) Nat Genet 29,

5

6 Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae Lee … and RA Young (2002), Science 298,

7 From David D Goodsell, Les réseaux de régulation transcriptionnelle dans un environnement non idéalisé … Peptidoglycan Ribosome DNA mRNA Proteins

8 The structure of histone-depleted metaphase chromosomes Paulson, J.R. and Laemmli, U.K. Cell, 12, , 1977

9

10 From Alberts et al. Molecular Biology of the Cell Third Edition. Chapter 8, fig. 8.24

11 110 Å 50 Å

12 Multisubunit RNA polymerases. Cramer P (2002) Curr Opin Struct Biol. 12: Å RNA polymerase II takes 30 seconds to one minute to transcribe a 1 kilobase long gene

13 Quelques ordres de grandeur 10 2 to 10 3 bp : 400 genes 10 3 to 10 4 bp : 6000 genes, 1 à 10 minutes 10 4 to 10 5 bp : genes 10 à 100 min 10 5 to 10 6 bp : 3200 genes 10 6 to bp : 62 genes 16 à 24 h Nombre de transcrits par gène : 0,1 à Longueur des gènes H. Sapiens E. Coli H. Sapiens Nombre de gènes Nombre de facteurs de transcription jusque 10 6 mRNA globine dans les cellules érythroïdes mRNA actine / noyau dans les fibres musculaires 10 à 100 copies pour les mRNA codant pour les facteurs de transcription Dans une cellule HeLa, il y a environ 100 mol. RNA pol / gène codant rRNA

14 H1 Transcription factor activator Co-activators HAT Chromatin remodelling complexes SWI/SNF H1 linitiation de la transcription

15 H1 HAT Chromatin remodelling complexes SWI/SNF H1 Transcription Factor inhibitor HDAC H1 Co-activators

16 NTD CTD Daprès Sakamuro & Prendergast, Oncogene (1999), 18, TRRAP Bin1 p107 Tub AP2 TFII-I Miz1 BRCA1 MaxYY1 TIP48 TIP49 actin BAF53 Max Mad mSin3 Myc Prolifération Transformation HDACs

17

18 From Shang et al., 2000 Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor regulated transcription Cell, 103, ChIp Amplification DNA extraction Lysis, sonication and immunoprecipitation Fixation

19 ReChIp 1st Immunoprecipitation 2d Immunoprecipitation, ouet ? Amplification DNA extraction From Métivier et al., 2000 Estrogen receptor – a directs ordered, cyclical and combinatorial recruitment of cofactors on a natural target promoter. Cell, 115,

20

21

22 Alternative recruitments, alternative cycles Existence of a transcriptional clock Recruitment of co-activators and co-inhibitors Receptor degradation between each cycle

23 … après linitiation de la transcription …

24 Precision and functional specificity in mRNA decay, Wang, Y et al. (2002). Proc Natl Acad Sci U S A 99, Global analysis of stress-regulated mRNA turnover by using cDNA arrays, Fan, J. et al. (2002). Proc Natl Acad Sci U S A 99, Facteurs de transcription Gènes Protéines ARNm Synthèse Dégradation … régulation de la stabilité des ARNs messagers …

25 Control of gene expression during T cell activation: alternate regulation of mRNA transcription and stability.Cheadle et al., (2005), BMC Genomics, 6:75

26 … régulation par les petits ARNs messagers …

27 From Gottesman, S. (2002). Stealth regulation: biological circuits with small RNA switches, Genes Dev 16,

28 Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures

29 Modeling the molecular regulatory mechanism of circadian rhythms in Drosophila Leloup & Goldbeter, BioEssays. 2000, 22; 84-93

30

31 "The Circadian Clock That Controls Gene Expression in Arabidopsis Is Tissue Specific. Thain, S. C., G. Murtas, et al. (2002). Plant Physiol. 130(1):

32 A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells. Balsalobre A, Damiola F, Schibler U. Cell :

33 InputOutputClock Zeitgeber The network of time: understanding the molecular circadian system. Roenneberg T and Merrow M Current Biol., 13, R

34 The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation, Hoffmann …and D. Baltimore. (2002). Science 298,

35

36 Oscillations in NF-kB signaling control the dynamics of gene expression, Nelson DE …and MRH White. (2004). Science 306,

37 Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures

38 h ETS1 uPA Collagenase PAI-1 GAPDH SF

39

40

41 from Gene expression regulation: a noisy business

42 Dynamic patterns of growth hormone gene transcription in individual living pituitary cells, Norris, A. J., et al. (2003), Mol Endocrinol 17,

43 Transcription occurs in pulses in muscle fibers Newlands et al., Genes & Dev. 1998, 12:

44 Expression de la gal sous le contrôle du promoteur du gène codant Tn1

45 adulte flexor digitorum brevis embryon E 16.5 quadriceps embryon E 16.5 tibialis anterior

46 from Becskei & Serrano., Nature. 2000, 405; Engineering stability in gene networks by autoregulation

47 Fractal dynamics in physiology: Alterations with disease and aging Ary L. Goldberger et al. PNAS : 2466–2472

48 Studies on structure, dynamics and robustness of regulatory networks, in the context of multifactorial diseases

49 Biology Biochemistry Chemistry Physics Mathematics Theoretical/Statistical Physics Bioinformatics Physics Chemistry Biology Micro/nanotechnologies Imaging Modelling Manipulating

50 - The focus on formation - The integration of new teams - The conception of a new building A strategy of development

51 Ecole thématique Interdisciplinaire « Microscopie Fonctionnelle en Biologie » Ile dOléron, 12/17 septembre 2004 Noise and robustness in transcriptional regulatory networks September 3/ Interdisciplinary workshop

52 Structuration des surfaces de silicium fonctionnalisées, applications à la biologie Rabah Boukherroub Modélisation et simulation des nanosystèmes biologiques Ralf Blossey Systems Epigenomics, Arndt Benecke Approche protéomique et fonctionnelle du remodelage de la chromatine Pierre Olivier Angrand Equipe Physique expérimentale, Didier Stievenard (IEMN)

53 Institut dÉlectronique, de Microélectronique et de Nanotechnologie Laboratoire dInformatique Fondamentale de Lille Laboratoire de physique des lasers Atomes et molécules Institut de Biologie de Lille Génopole de Lille Équipe « analyse de séquences régulatrices et réseaux de régulation transcriptionnelle » Institut de Recherches Interdisciplinaires Algèbre, Géométrie, Analyse, Topologie Laboratoire de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle

54 Architect : Gilles Bouchez BET GEC Ingénierie 2000 square meters 110 researchers, technical and administrative staff

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56 completion : July 2007

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